2005年5月，时任德国总理施罗德被迫宣布将原定于2006年9月举行的全国大选提前到2005年秋天举行。51岁的默克尔在联盟党联席会议上未经投票表决，即被正式提名为联盟党总理候选人。作为德国历史上首位女性总理候选人，默克尔决心一举摧毁历史陈规的枷锁，在大选中与施罗德一决高下。
两个月后，默克尔迅速推出自己的经济改革方案，应对当时德国经济持续低迷的状况。她承诺实施改革，创造一个良好的商业环境，采取措施降低居高不下的失业率，维持社会的高福利开支等。同时，默克尔还针对一些对外政策作出相应调整，她的措施与施罗德的对外政策有所不同。分析家指出，施罗德强烈反对美国领导的伊拉克战争，默克尔可能会在处理与英美两国关系方面有所变化，逐渐改善与英美的关系。而在土耳其加入欧盟问题上，她却持反对态度。
《时代》杂志发表评论文章指出，默克尔是个强硬并善于在机会出现时抓住机会的人，而施罗德刚好给默克尔献上了机会。当年的“科尔的小姑娘”，已经从一个普通物理学家变身为成熟稳重的政治家。她正在精心计划，并会毫不留情地出击。
自决定竞选总理以来，一向自嘲缺乏魅力的默克尔做出了惊人的改变，为了一展女性领导人特有的魅力，一贯素面朝天的她改变了日常被公众和媒体嘲笑的中性穿着和发型，选择了较为柔和的发型，开始化起妆，着装的颜色也变得鲜亮起来。之后，默克尔围绕经济改革政策与施罗德进行了电视辩论，展示了她出色的政治能力。
2005年9月18日，德国举行4年一次的总理大选，选民们面临着自己的选择，可是再没有比巨幅海报对他们的选择更生动的说明了。在柏林几乎每一个交通路口都有这样的海报，试图引起公众的注意：一张海报显示的是热情的施罗德，海报上的文字是“强大、勇敢、人性”，另一张海报则是施罗德的主要竞争对手默克尔的肖像。她看上去有点像青春少女，而且有一点点缺乏自信，配以相映成趣的宣传词：“一个新的开始。”
两个月后，在经历了难分胜负的大选、紧张的组阁谈判后，默克尔笑到了最后。2005年11月22日，德国新一届大选结果公布，默克尔当选为德国新一届政府总理，创造了德国历史上两个“第一”：德国首位女总理和德国最年轻的总理。默克尔也从而成为了自德国女皇玛丽亚·特蕾西亚以来德语世界最有权力的女人。
当德国联邦议会主席拉默特对默克尔说“亲爱的默克尔博士，你现在是首位选举产生的德国女总理了”的时候，场下笑声一片。德语中所有名词都有细微的词性区分，“女总理”（Kanzlerin）这个词正是由于默克尔的当选才在德语中被首度使用。这个看似诙谐的笑场环节却标志着德国一个新时代的开始—安吉拉·默克尔改写了德国自1871年建立统一的民族国家以来始终由男性掌控国家权力中心的历史。拉默特话音刚落，默克尔兴奋地用双手拍了一下桌子，掌声、欢呼、鲜花、拥抱迅速包围了这位女总理。397票赞成的结果，也创造了德国战后8任总理所获得的联邦议会确认票数之最。
大选胜利后，默克尔名副其实地荣膺德国政坛“铁娘子”称号，国内外的大牌报刊也均在她的名字前冠以“铁娘子”、“铁姑娘”之词，但默克尔却不愿将她与英国前首相、有“铁娘子”之称的撒切尔夫人相提并论，她说：“我们都是政坛上持保守派立场的政治家，除此之外我们之间没有任何共同之处。”
欧洲大国的前一位女性领导人是法国前总理埃迪特·克勒松，但她执政时间非常短暂，从1991年5月到1992年4月。法新社驻德国首都柏林记者扬妮克·帕凯认为，默克尔成功登上德国总理宝座，不仅打破德国政坛男性主导的传统，也将使欧洲国家领导人的性别天秤稍向女性倾斜。默克尔与撒切尔夫人相似，她的上台将打破欧洲联盟首脑会议上男性一统天下的局面。
对于默克尔的上位，也出现了不少杂音，其中有人批评默克尔过于渴望权势，对此，默克尔有自己的看法：“也许这是因为目前政治地位较高的女性政治家太少了。我将这种批评看做是说我对权力有着较强判断力的一种恭维。如果对权力判断力差的话，我将无法胜任总理的工作。”
