朝廷很快觉察了燕王的谋反活动，密令谢贵、张昺、张信设计捉拿燕王。谁料张信偷偷向燕王告了密。8月4日，燕王设了个“鸿门宴”，将谢贵、张爵擒杀，北平城官军成了没头苍蝇。燕王乘机攻取九门，控制了全城。随即援引《祖训》“清君侧”的条款，指齐泰、黄子澄为奸臣，誓师举兵，称自己的部队为“靖难”。然后攻取北平周围的怀来、密云、遵化、永平（河北卢龙）等府县，20天之间，“靖难”的部队发展到4万人。
9月初，朝廷派长兴侯耿炳文为平燕大将军，率30万军队北上平叛。10日，主力抵达真定（今河北正定），先头部队进驻雄县、鄚州（今河北任丘北）。
燕王听说官军北上，即率师南下。中秋节，燕军渡过白沟河（在雄县北），夜袭雄县成功。又在城外伏击鄚州援军，活捉官军主帅。然后直捣鄚州，尽获官军人马辎重。第二天，回师白沟河北，谋划对付耿炳文。当时官军人多但纪律不好，燕军人少，而且大宁未破，还有后顾之忧，但燕军骁勇善战，人心齐，利速战不利持久。燕王得知耿炳文军分屯滹沱河两岸，便派前来投诚的官军回去报信，说燕王击败官军先头部队，马上进抵真定，燕王随后进军。23日，抵达真定城北20里的地方，发现官军正在渡河，于是发起迅猛冲锋，打得官军猝不及防，斩首3万级，俘虏驸马李坚、都督宁忠、颐诚。耿炳文退入城中固守。燕军攻城两天，没有结果，担心老巢被抄，便回北平去了。
建文帝得知耿炳文吃了败仗，很吃惊。黄子澄推荐花花公子曹国公李景隆率军50万直捣北平，齐泰极力反对，建文帝不听。
燕王得知李景隆领50万兵马北伐的消息，不禁大笑，对诸将说：“汉高祖只能将兵十万，李景隆是什么人，能将五十万，他是给我们送战士和物资来了。”他觉得李景隆容易对付，便让世子固守北平城，自己领主力去解永平之围。围攻永平的官军将领江阴侯吴高和都督杨文，见燕王亲领大军来到，吓得赶忙退守山海关。燕王随即挥师直趋大宁。
大宁是辽东和宣府（河北宣化）间的一片广大地区，明朝在这里设有大宁都司，封宁王朱权镇守。它的地理位置重要，兵马强壮，就像一把利剑从北面指向北平的背后。当时大宁的主力在松亭关（长城上的一个关口），内部空虚，宁王又对朝廷心怀不满，真是夺取它的好时机。
燕王避开松亭关官军，从刘家口秘密出关，疾驰至大宁，用计谋挟持宁王，降服了朵颜三卫的骑兵和大宁军马，随后南下。燕王派松亭关官军将领陈亨的家奴和士兵家属到松亭关报信。士兵听说家属平安无事，都不想与燕王打仗。陈亨是燕王的旧将，便在夜里发动兵变，赶走另一将领刘真，带部队投降。燕王得了大宁兵马，实力大增，于是正式设立五军，任命正副统帅，浩浩荡荡回攻李景隆。
李景隆得知燕王征大宁，果然带兵包围了北平，在九门筑垒攻城，燕世子坚守不出战。骁将瞿能快要攻破丽正门，李景隆担心破城功让他独得了，命令停止进攻，结果功败垂成。李景隆料想燕王回师必经通州（今通县），便在通州到郑村坝之间联结九营，亲自督阵。
燕王南下，先在白河（通县东）击溃都督陈晖的1万骑兵，然后以劲骑直冲李景隆的营地，一连破七营，李景隆大败，连夜拔营逃往德州。燕军直抵北平城下，城内守军也奋勇出击，围城官军四散逃命。
建文帝见李景隆也吃了败仗，心中惧怕，便罢了齐泰、黄子澄的官，把他们偷偷留在南京，以为可以取消燕王起兵的借口，下诏让他罢兵。燕王当然没有理睬。
李景隆打了败仗，建文帝也没有怪罪他，反而赐给他黄钺弓矢，赋予杀戮不听命令部下的大权。1400年（建文二年）5月，李景隆在休整后，率领60万官军再次北伐，在白沟河两岸与燕王展开了大战。开始，官军占有优势，燕军打得很吃力，燕王的帅旗攒满了官军的箭镞，就像刺猬身上的刺一样。燕王的坐骑被射伤，连换了三次，身边的箭也射完了，挥剑砍杀，剑也折了，差一点让官军骁将瞿能和平安刺中，幸亏二儿子朱高煦及时赶到，才脱了险。到晚上收兵回营，燕王带三个骑士殿后，竟然迷了路，下马趴在河边观看流水的方向，才弄清东南西北，回到营地。第二天再战，燕王领劲骑绕到官军背后，奋勇击杀，很是艰苦。战斗持续到傍晚，旋风骤起，刮折了李景隆的帅旗，官军阵乱。燕军乘机猛攻，斩杀瞿能父子，官军大败。李景隆逃到德州，又逃到济南。在济南城外，燕王再败李景隆，李景隆单骑狂奔南逃。参政铁铉和都督盛庸固守济南城，都督平安也在单家桥（河北献县南）重新集结20万官军，准备进攻德州，切断燕军饷道。燕军围攻济南3个月，师劳无功，又面临与后方失去联系，便撤围回到了北平。盛庸、铁铉乘机光复德州。
10月，建文帝任命盛庸为平燕大将军，铁铉参赞军务，都督陈晖、平安为副将军，重新集结大军准备北进。他们在德州、沧州和定州（今河北定县）形成犄角攻防阵势。
11月上旬，燕王主动出击。他选择城防薄弱的沧州作为突破口。开始，他摆出了进兵辽东的架势，麻痹沧州守军。接着回师南下，日夜兼程，一举袭破沧州。接着沿运河疾下，放弃德州不攻，直趋山东南部，前锋抵达济宁，企图切断官军的补给线。
这时，盛庸移军出德州，进驻东昌（今山东聊城），先锋孙霖带兵5千驻滑口镇（今山东阿南）。12月21日，燕师袭破孙霖营，1401年1月9日，进抵东昌。盛庸在城外严阵以待。燕王亲帅精锐冲击盛军左翼，不动，又冲中军，盛庸开阵故纵其入，随即合围。燕军大队见主帅跃入敌阵，纷纷向前，盛军火器齐发，燕军死伤惨重。这时，平安又率军赶到，将燕王重重包围。燕王大将张玉战死，自己在朱能等人拼死奋击的护卫下，才从官军力量较弱的西南角上杀出。官军紧追不舍，朱高煦重整人马前来接应，燕王才摆脱了追兵，向北撤去。燕王一路遭官军拦击，苦不堪言，到元宵节后才回到北平。
东昌大捷，盛庸军声大振，建文帝为此祭告太庙，并将齐泰、黄子澄官复原职。
燕王回到北平后，检讨了东昌的失误，在1401年（建文三年）3月下旬再次挥师南下，4月上旬，在夹河（在今河北武强县南）与盛庸军大战。这回，燕王吸取上次教训，没有贸然用骑兵冲阵，而是先用步兵与盛军接触，待敌阵动摇，火器不便施放，再投入骑兵。战役进行了两天，燕军失猛将谭渊，盛军失骁将庄得、皂旗张。第二天下午，燕军阵东北，盛军阵西南，两军再战。战酣之际，突然东北风骤起，飞沙走石，燕军顺风猛冲，盛军逆风不利，大败，退回德州。
4月23日，燕军在藁城击败平安、吴杰统率的官军。平安、吴杰退守真定。
建文帝得知盛庸夹河之败，再次宣布放逐齐泰、黄子澄，暗中派他们到外地募兵。
燕军打败官军后，南下大名，转掠彰德（今河南安阳），谕降林县，前锋抵沛县，焚毁官军粮舟。
平安估计北平空虚，率万骑从真定进攻北平。燕王派刘江领劲旅驰援，击败平安。
德州官军的补给线被切断，河北师疲无功，朝廷很忧虑。文学博士方孝孺向建文帝提议，利用燕世子朱高炽与弟弟高煦的矛盾进行离间，让燕王势力内乱。于是派千户张安带玺书到北平赐给燕世子。世子很聪明，将信原封不动连同张安一起，派人送到燕王军中。这时，盛庸传令大同守将房昭南下紫荆关，袭击保定。房昭南下据易州（河北易县）西水寨，集结力量，平安从真定运饷接济。房昭据易州，南可进保定，北可攻北平，给燕王造成重大威胁。9月，燕王回师围易州。11月，击溃真定援军，破西水寨，返回北平。又遣将领击溃围攻永平的辽东官军。
当时，燕王起兵已经三年，他亲战阵，冒矢石，身先士卒，虽然经常乘胜逐北，但也屡屡濒临危险的境地；攻克的城邑，部队撤走，旋即又被官军占领，仅据有北平、保定、永平三府，形势并不乐观。道衍劝燕王说：“县官的重兵都布置在河北，京师必定空虚。殿下率精锐，不要攻占城邑，直趋京师，可一举破城。”这时，被建文帝罢黜的宦官纷纷投奔北平，给燕军提供了南京防守空虚的具体情况，燕王大为振奋：“多年用兵，何时得了，应当一往无前，临江决一死战！”
1402年1月15日，燕王再次誓师南征。
同月，建文帝任命驸马梅殷为总兵官，率军屯驻淮安，屏蔽京师。
燕王率师在藁城、衡水击溃来自德州和真定的拦截官军，飞驰南下。2月13日，从馆陶（今山东馆陶北）渡过卫河，连拔东阿、东平、汶上、兖州、沛县，如入无人之境。3月3日，驻师徐州城外。4月，都督何福、陈晖、平安率官军尾随燕军，驻济宁，离燕军主力有300里地。盛庸率官军越过燕军，到淮河边布阵防守。
燕王设计诱使徐州守军出战，给以重创，守军不敢再出战。4月3日，燕王率师过宿州（今安徽宿县），10日，驻师蒙城，屯兵涡河（淮河支流）岸边。谍报平安率4万马步官军紧随燕军后边，燕王亲自带两万骑兵北返到便于疑惑敌人的淝河（北肥水）南边埋伏。平安军果然开了过来，与燕军前哨遭遇，击斩燕将王真，燕兵败退。平安紧追不舍，燕王伏起，平安败退小河（濉水）两岸。燕兵夺得宿州。
5月15日，燕王率军至小河，架浮桥，将人马辎重运过河后，留千余人守桥。埋伏在岸边的平安乘机从北岸发起猛攻，击斩燕将陈文，夺桥而南，切断燕军与后续部队的联系。两军隔河相持了好几天，燕军带的干粮快吃完了，燕王便在晚上借着夜色的掩护，仅留千余人守桥，率大队沿小河东下30里，渡河而南，绕到平安军后。天亮，平安才发现燕王转移了阵地，赶忙东进。这时，魏国公徐辉祖也率领援军赶到，与燕军大战齐眉山（安徽灵璧西南），互有损伤，战斗处于胶着状态。
当时燕军连失两员大将，将士们对淮北初夏的暑热也不适应，粮饷又接应不上，诸将请撤军退到小河以北休整。大将朱能说：“汉高祖十战九败，终有天下。我们起兵以来连连得胜，遭到一点小挫折就要回去，怎么能成就伟大的功业呢？”燕王也威吓说：“随你们的便好了！”诸将不敢再提撤兵的事。
燕军未撤，建文帝却误听了燕军北返的消息，将徐辉祖（燕王的大舅哥）的援军召回南京，削弱了官军的力量。
26日，都督何福移营入灵璧城，企图凭借坚城围困燕军。燕王领兵切断灵璧的补给线。平安率兵护饷接济何福。28日，燕军劲骑将平安军分割成两段。何福出城救援，被朱高煦打了回去。夜晚，官军诸将商定联合移营淮河就粮，以放炮三响作为行动信号。第二天，燕军攻击官军营地，发三炮，官军误以为是移营信号，从城中蜂拥而出，将城门挤得水泄不通，队伍大乱，燕军乘机猛攻，官军大败，平安和都督陈晖等37位将领被俘，何福单骑逃脱。平安是滁州人，小时候做过朱元璋的养子，骁勇善战，后来多次跟随燕王出塞，对燕王的用兵方法很了解，自从与燕军对阵以来，斩杀燕军骁将多人，是燕军的劲敌。俘虏了平安，燕军将士高兴得大喊：“我们从此得平安了！”
6月7日，燕兵拔泗州，9日，击溃盛庸军，渡过淮河，克盱眙，也不管淮安与凤阳的守军，直下拔扬州，驻军江北。
建文帝诏天下“勤王”（支援皇帝），派大臣分道征兵，召齐泰、黄子澄还京，并派庆成郡主到燕王营中议割地求和，以延续时间，燕王当然不听。
7月1日，江防都督佥事陈瑄率水师叛投燕王。3日，燕师从瓜洲（大运河北入长江处）渡过长江，击败盛庸统率的水军。6日，燕师进驻镇江，然后水陆并进，8日至龙潭镇（在镇江与南京之间）。建文帝派诸王分守南京，又派李景隆和诸王前去燕王军营议和。皇帝的宝座伸手可得，燕王当然不会同意割地议和，继续向南京挺进。13日，李景隆和谷王朱橞打开金川门（南京北门），让燕王率军浩浩荡荡进入京师，南京陷落。李景隆在白沟河打了大败仗后，建文帝没有怪罪他，将他召回南京，黄子澄痛心自己荐人误国，请把李景隆处死，惩罚他丧师危国的罪过，建文帝不听。燕师直趋南京，方孝孺建议处死李景隆，建文帝还是不听，让他到燕王军中议和，不成，又让他守金川门，最终把自己的生命给了这位纨绔子弟。
京师陷落，宫城中发生大火。大火扑灭后，发现几具烧焦的尸体，据说是建文帝和他的皇后马氏以及7岁的皇太子朱文奎。但建文帝的真正下落仍然是个谜。有人说他从地道中跑了，隐姓埋名当了和尚。1440年（正统五年），有个叫杨竹梓的90多岁的和尚自称是建文帝，被抓进监狱囚死。建文帝的第二个儿子，也是最小的儿子，在南京陷落时才两岁，被囚禁在凤阳的广安宫。直到1457年（天顺元年）57岁时，才被仁慈的英宗（朱祁镇）释放，不久去世。
