孙权和刘备联手在赤壁打败了曹操之后，曹操退回了北方。但孙、刘两人之间的矛盾却日渐激化起来。孙权认为荆州应该是东吴的地盘，而刘备却占据不让。刘备为了攻取益州，让关羽守卫荆州，自己带军西进。后来，关羽为了攻打曹军，带兵北上，不想孙权却趁机派人从后面偷袭，夺取了荆州，还杀掉了关羽。
刘备与关羽情同手足，得知关羽被害后，发誓要灭掉东吴。他让张飞率领士兵一万人与他到江州（今重庆）会合，一同南下对付东吴。但张飞由于经常鞭打士卒，引起士兵怨恨，他们趁张飞酒醉的时候，杀了张飞，投奔了孙权。刘备知道后，更加痛恨孙权。公元222年，刘备不顾诸葛亮的反对，率领70多万大军浩浩荡荡地杀向了东吴。
白帝城孙权得到这个消息，几次派人向刘备求和，都遭到了拒绝。孙权知道刘备这次真的动怒了，就派陆逊为都督，带兵迎战。刘备开始的几仗打得很顺利，占领了东吴的大片地盘。刘备不加修整，带领大军从水路和旱路一齐进发，一直打到了猇亭（今湖北宜都）。
陆逊是东吴的一个年轻将领，可他用起兵来却非常老练。他见刘备节节胜利，步步紧逼，就对东吴的将士们说：“刘备此次发兵声势浩大，士气旺盛，我们要是现在跟他们硬拼的话，非败不可。现在最好的办法就是按兵不动，等蜀兵精疲力尽的时候，我们再出兵，一定可以获胜。”东吴的老将们听了并不服气，他们觉得陆逊胆太小，害怕刘备，都对他流露出轻蔑的神色。刘备到了猇亭设下营寨后，就等着吴兵出来，把他们消灭掉，可吴兵就是按兵不动。刘备见一时不能取胜，就使用诱敌之计想让陆逊出兵，哪知却被陆逊识破。
这时，蜀军由于战线拉得太长，兵力分散，再加上天气炎热，士卒早已疲惫不堪。陆逊抓住这个有利时机，决定进行反攻。他先进行了一番试探，得出了蜀军的虚实。随后，他命水路士兵用船装满茅草，放火点燃蜀军的船只，又命令陆军带着火把埋伏在猇亭附近的树林中，等起风的时候，就把火点着，冲向蜀营。于是，蜀军的战船和营寨片刻间成了一片火海。吴军趁机从四面八方杀来，把蜀军打得全军覆没。刘备奋力死战，摆脱了追兵，逃到了白帝城（今四川奉节）。
刘备又悔又恨，一病不起，临终前，将太子托付给了诸葛亮。诸葛亮担心孙权乘刘备刚死对蜀发动袭击，就派人与东吴和好，再次建立了蜀吴联盟。三国鼎立的局面得到了进一步的巩固。
