康熙帝时，南方有三个藩王权力很大。这三个藩王就是驻守在云南、贵州的平西王吴三桂；驻守在福建的靖南王耿精忠；驻守在广东的平南王尚可喜。他们本来是投降清朝的明军将领，因为他们帮助清朝消灭南明，镇压农民军，清王朝以为他们有功，封他们为藩王。
三藩之中，又数吴三桂最强。吴三桂当上藩王后，十分骄横，不但掌握地方兵权，还控制财政，排挤朝廷派来的官吏，不把朝廷放在眼里。
康熙帝知道要统一政令，三藩是很大的障碍，一定得找机会削弱他们的势力。正好这时尚可喜老了，想回辽东老家，康熙帝就趁机下诏撤藩。吴三桂听到这个消息后，暴跳如雷，便密谋反清。
公元1673年，吴三桂在云南起兵。起兵初期，吴三桂兵势极盛，攻陷大城多座，清军则因准备不吴三桂坐像足而连连败退。吴三桂又派人跟福建的耿精忠和广东的尚可喜的儿子尚之信联系，约他们一起叛变。这两个藩王有吴三桂撑腰，也反了。历史上把这件事称做“三藩之乱”。
三藩叛乱后，整个南方都被叛军占领，朝廷上一片混乱。但康熙平定三藩的决心非常坚定，决定派八旗军全力讨伐吴三桂，坚决镇压叛军。康熙帝调兵遣将，集中兵力讨伐吴三桂，对耿精忠和尚之信则软硬兼施，一边劝降，一边攻打，没多久，这两路叛军就投降清朝了。
吴三桂的兵势强大，给清政府造成了极大的威胁。但是吴三桂目光短浅，没有乘胜追击，贻误战机，给了清政府一个喘息的机会。康熙帝从容应战，派出的清兵越来越多，越打越强，吴三桂的力量渐渐削弱，处境十分孤立。但他还想最后挣扎一下，公元1678年，吴三桂自称皇帝，国号“大周”。他虽然当了“皇帝”，但局势并没有好转，众叛亲离，大势已去，他怎么也高兴不起来，于是当了不到5个月的“皇帝”，吴三桂就连愁带恨，生了一场大病断了气。
公元1681年，清兵分3路攻进云南昆明，吴三桂的孙子吴世璠自杀，清军最后平定了叛乱势力，统一了南方。
