建国初期，为了教育和引导知识分子更新观念，转变立场，进行必要的思想改造，毛泽东和周恩来倾注了许多精力，总的来说，收到了较好的效果。但是，在思想文化领域内进行的轰轰烈烈的群众批判运动，如对电影《武训传》、俞平伯《红楼梦研究》、梁漱溟、胡风等的批判，也造成了失误，导致了一些消极影响，挫伤了一部分知识分子的感情。
1957年7月8日，交通部部长章伯钧在交通部职工3000人大会上被批判，并被划为右派分子。如前所述，毛泽东和周恩来与知识分子有着千丝万缕的联系，而毛泽东却极富挑战精神，他说他的“心里是与鲁迅相通的”——
毛泽东没有见过鲁迅。有一次，冯雪峰告诉毛泽东：有一个日本人，说全中国只有两个半人懂得中国，一个是蒋介石，一个是鲁迅，半个是毛泽东。毛泽东听后哈哈大笑，继而沉思着说：“这个日本人还不简单，我认为鲁迅懂得中国是对的。”冯雪峰与鲁迅交往很多，知道鲁迅的事情也多。他告诉毛泽东，鲁迅曾谢绝到苏联去，要坚持在自己的岗位上“放它一枪两枪的”。毛泽东频频点头，脸上泛起一种激动的红润：“这才是实际的鲁迅！这是符合人民愿望的最可贵的性格。”宁折不弯，不为情势所动，这正是毛泽东与鲁迅的心灵相通之处。
1954年，毛泽东在北戴河的海滩上漫步或站立着凝望大海时，嘴里时常念念有词。听久了，保健医生便忍不住问：“主席，你念的是谁的诗啊？”毛泽东一回脸，反而问道：“你听着怎么样？”
“很有气魄，很美。”医生回答。
“这是曹操的诗。《步出夏门行》中的第一章，《观沧海》。”
“曹操还会作诗？”
“嘿嘿，你不知道吧？曹操是个了不起的大政治家、军事家，也是一位了不起的诗人。”
因为在这之前，人们都从传统戏剧和小说中知道曹操是个“反派人物”，所以毛泽东的话一出口，周围的工作人员都一愣。
“曹操？哪个曹操？”医生问。
“还有哪个曹操，三国的曹操。”
“他，他不是白脸奸臣吗？”
“屁话！”毛泽东不客气地说，“曹操统一中国北方，创立魏国。那时黄河流域是全国的中心地区。他改革了东汉的许多恶政，抑制豪强，发展生产，实行屯田制，还督促开荒，推行法制，提倡节俭，使遭受大破坏的社会开始稳定、恢复、发展。这些难道还不是了不起？说曹操是白脸奸臣，书上这么写，剧里这么演，老百姓也这么说，那是封建正统观念制造的冤案。笔杆子杀人哪，那些反动文人垄断了文化，写出东西又愚弄毒害了老百姓，这个案我们要翻过来！”
毛泽东一向重视对旧文化、旧思想的宣战。所以1943年，延安演出新编京剧《逼上梁山》时，他为之兴奋，当即写了一封情绪性很强的信给这出戏的编剧，说《逼上梁山》的演出将使旧剧从此重开了新生面，把颠倒的历史重新颠倒过来；所以才有了晚年他将自己的一生概括为只做了两件事，一是推翻三座大山；一是“文化大革命”。从中不难看出他对文化的看重，和过分强调它的改造所造成的失误。
除了文化，对其他知识分子的使用，也存在很多问题。很多干部对知识分子不重视，对科技人才和科技力量的重要性缺乏认识。有的工农干部对知识分子保持距离，甚至在政治上歧视他们，使用不当，待遇不公。有的单位对教授、科学家的职权不尊重，党内决定的事情，群众已听了传达，但担任领导职务的专家还不知道。一位擅长水墨花鸟画教学的著名画家、教授，美术学院却不让他开课，而派他去图书馆写书签，到陶瓷科画瓷碗，后来干脆由工会派他给教职员工买戏票……
然而，赶超世界科技先进水平的任务非常急迫，新中国的科学文化研究事业亟待提高。如何使知识分子发挥积极性，解决知识分子问题，已经摆在毛泽东和周恩来面前。
1955年11月23日，毛泽东召集中共中央书记处会议，商定召开全面解决知识分子问题的会议。并决定成立由周恩来负总责，彭真、陈毅等参加的中共中央研究知识分子问题的10人小组，着手筹备。第二天，毛泽东、周恩来在中央召开的关于资本主义工商业改造问题的会议上，毛泽东、周恩来都讲了话，提醒各省和大中城市的党委把知识分子问题提到议事日程上来，并认真讨论，准备好有关知识分子问题会议的材料。
为了做好会议的筹备工作，周恩来、彭真等首先抓了调查研究，向各省、市、自治区和中央各部委，特别是向北京、天津、上海、沈阳、广州、武汉等大城市，全面调查建国6年来知识分子的变化情况。在周恩来主持下，中央10人小组起草了11个有关知识分子的专题报告。同时，周恩来还主持起草了大会主题报告——《关于知识分子问题的报告》。
1956年1月14日，在中南海怀仁堂，中共中央召开的关于知识分子问题会议开幕。参加会议的有毛泽东、刘少奇、周恩来、陈云、邓小平等57位在京的中央委员及候补委员；各地及中央各部委负责人，全国重要的高校、科研机关、文艺团体和军事机关的党员负责人共1279人。这是一次规模宏大的会议。
就是在这次会议上，周恩来庄重宣布，知识分子的面貌，在过去6年来已经发生了根本的变化，知识分子已经成为国家工作人员，已经为社会主义服务，已经是工人阶级的一部分。周恩来的话像是发出了警报：“人类面临着一个新的科学技术和工业革命的前夕……世界科学技术的进步已经把我们抛弃在科学发展的后面很远……我们必须急起直追！”
1月20日，毛泽东在闭幕式上讲话，他的话同样充满急切：这个会议开得很好。现在叫技术革命和文化革命，革愚昧无知的命，没有知识分子是不行的，单靠老粗是不行的。中国应该有大批知识分子。全党要努力学习科学知识，同党外知识分子团结一致，为迅速赶上世界先进科学水平而奋斗！
此会一开，知识分子像上足了弦，为之欢欣鼓舞。
