明政府在收服四川之后，西南地区仅有云南一省还存有元朝势力。为完成统一西南的大业，朱元璋命义子沐英等人扫平云南。有着三十多年治军经验的沐英，奉命一路南下，先克昆明，后定大理，平剿叛乱，镇抚云南，威名延泽后世二百余年。
沐英与通海屯田
沐英（1345～1392），安徽凤阳人，明朝初期的重要将领之一，父母去世时他只有八岁，后来朱元璋打下滁州，收其为义子，让他随了朱姓。
至正十六年（1356），朱元璋渡江攻下集庆（今江苏南京），改名应天。为了稳固应天的防御，他令徐达率军攻打镇江，取得了胜利。沐英是随徐达一同去镇江的，当时他年仅十八岁。在这次战役中沐英被朱元璋授以帐前都尉，参与镇守镇江的防务，这是他首次担当军事重任。
洪武三年（1370），跟随着老将们南征北讨的沐英因战功赫赫，被授以镇国将军，任大都督府事，次年升任大都督府同知。大都是元政府的军政中心，洪武初年，元朝残余势力还很强大，北线战事频繁，大都作为北方军事中枢，掌控着北方兵马的调动，军务繁多。沐英在大都任职的七年里，处事果决、明断，深受朱元璋器重。洪武十四年（1381）九月，朱元璋诏沐英回京，任傅友德为征南将军，蓝玉和沐英为副将军，率军三十万征讨云南。
沐英所率领的部队英勇善战，在洪武十五年（1382）进入昆明，之后进取临安路。如果要攻打临安，就必然要经过通海。这年，沐英所率领的明军进入通海。当时，明军已经按照驻军人数总额的一定比例配制火铳。火铳是元末明初不多见的火器，形似青铜火炮。到洪武二十六年（1393），明军每个百户所里有火铳手十名，占总人数的十分之一。当时的军队装备中，能配备这么多的火铳，实在是少见。因此，当沐英这支武器精良的部队刚到通海县外围，县令张恩铭就率城中官民出迎投降，从而使通海城内的百姓免遭了一场炮火之灾。
沐英在通海大面积开展屯田活动，屯驻军队两千余人，舍丁（军人眷属）一千三百多人，再加上后备兵役共计五千人以上。这种屯田制度规定家属随军，不得与本地百姓杂居，所得粮食七成归自己所有，三成交公充为军饷。通海屯田，大大地稳固了朝廷对这一地区的统治。
攻取云南
收复与治理云南是沐英后半生的一大功绩。洪武十四年（1381）九月，朱元璋任傅友德为征南将军，沐英、蓝玉为副将军，统军三十万进取云南。
朱元璋坐镇京师，亲自设定进军路线，先取云南咽喉之地曲靖，然后诱引敌军主力，寻找战机，出奇制胜。
沐英与傅友德等依照朱元璋的计划，亲率主力直逼曲靖。元梁王得到消息后，马上派平章达里麻带领十万大军赶往曲靖，协助守城。沐英率军冒雾前行，迅速来到曲靖城下，达到了出奇制胜的效果。沐英的突然出现，使刚刚到达不久的达里麻大惊失色。他将军队列于白石江沿岸，与明军隔江对峙。傅友德急于攻下曲靖，想趁敌军扎营未稳之际强行渡江。沐英表示反对，认为敌军列队于对岸，扼制江面，若趁明军半渡发动攻击，明军即使渡江成功，损失也必然惨重，对接下来的战局十分不利。
傅友德听取了沐英的意见，并依计摆出渡江的架势，临江待发，同时又派出数十人从下游偷渡过去，在敌军背后鸣金吹角，制造声势。达里麻不知虚实，军心大乱。明军趁乱强行渡江。沐英亲率善于泅水的先锋队作为前锋攻上对岸，大破敌前锋阵营。达里麻的大军被迫后撤，沐英成功站稳滩头阵地。
傅友德率主力很快渡江完毕，与敌军展开全面大战。沐英的前锋铁骑直捣中军，如入无人之境，达里麻大败并被生擒。俘虏的两万敌军，沐英悉数放还，各归其业。这一战明军声威大震，梁王把匝剌瓦尔密自知无力抵挡，自杀殉国，昆明城不战而降。
智取大理
昆明的陷落，标志着元朝政府在云南的统治彻底瓦解，但在云南境内，除了叱咤一时的元朝势力之外，还有坐守云南西部，割据百年的大理段氏势力。大理城虎踞点苍山，面向洱海，号称天险。洪武十五年（1382）闰二月，沐英、蓝玉举兵西进大理。段氏聚众把守下关，点苍山的上、下二关地势险要，是大理地区的重要门户，素有龙首、龙尾关之称。
沐英、蓝玉分兵两路，派王弼攻取上关，他们则率军攻打下关，两路形成犄角之势。与此同时，又派出一支部队从点苍山背后攀登而上，居高临下作为策应。沐英身先士卒，走在部队最前面，骑马渡河，水没至马腹，将士们紧随其后。段氏守关士卒不知背后是虚是实，阵势大乱，沐英率部趁势突袭，一举攻克下关，随即攻占了大理，其他势力闻风而降。
进入七月，沐英、蓝玉班师返回昆明，与傅友德合兵一处，陆续平定了一些地区。九月，正当傅友德、沐英再次出征的时候，当地土官杨苴散布明军撤离云南的消息，纠集二十万之众前来进攻昆明。当时镇守昆明的是冯国用之子冯诚，城中缺粮，形势危急，沐英闻讯率兵回援，与冯诚合力击溃叛军，保住了昆明，稳定了云南的局势。
洪武十六年（1383）三月，朱元璋诏傅友德、蓝玉班师回朝，留沐英领数万军队留守云南。
沐氏家族与云南
沐英治理云南主抓屯田。为了在云南搞好屯田，增加人口，沐英采取了招省外人来云南屯田的办法，朱元璋也配合沐英，下令外省军人到云南屯田。一时间，云南大兴屯田之风，粮食产量大增。沐英以屯田的业绩来考察评定官员，进驻云南仅九年，屯田总数达到百万余亩，云南的农业得到了飞跃的发展。
沐英组织民工兴修水利，疏通河道，扩充滇池。为了促进云南经济，他还大力发展商业，根据地理条件开发盐井，增加财源。他还整修道路，扩展粮运渠道，使农商均畅通无阻。沐英在云南期间，增设府、州、县学校达几十所之多，选择民间和土官子弟中优秀的入学，每月赐饮食，每年赐衣服，作为对他们的奖励。在沐英治理云南期间，全省处于安定状态。
洪武二十二年（1389）冬，沐英进京朝圣，朱元璋赐宴奉天殿，并给予了丰厚的赏赐。洪武二十五年（1392）六月，沐英病逝于云南，终年四十八岁。朱元璋闻讯后十分痛心，下令将其归葬京师，追封黔宁王，谥昭靖，配享太庙。
沐英去世后，朱元璋恩赐他的子孙世代镇守云南。沐英的长子沐春，十七岁就随沐英征西，又随征云南，文才武略深有其父之风。沐英死后，沐春世袭父职。他根据这些年的经验修改了屯田政策，又开田三十余万亩，开凿铁池河，灌溉良田数万亩。可惜的是，沐春只活了三十六岁便去世了。他的弟弟沐晟继承其位。沐晟的性格很像父亲沐英，喜读书，为人持重，深受朱元璋喜爱。沐氏一族在云南声名远播。沐晟的儿子沐斌，因久居京师，镇守云南的爵位便由沐英第三个儿子沐昂继承。之后沐氏子孙相继镇守云南，直至明朝灭亡，长达二百多年。
