1930年10月，蒋介石调集重兵对红军和农村革命根据地发动第一次“围剿”，“围剿”的重点是毛泽东、朱德指挥的红一方面军和以后发展成中央革命根据地的赣西南地区。11月初，敌军7个师又1个旅在鲁涤平的指挥下以“长驱直入，分进合击”的战术向赣西南革命根据地发动大规模进攻。
毛泽东执行“诱敌深入”的作战方针，指挥红军主力撤至东固、龙冈一带山区后，又转移到平田、安福、砍柴岗地区隐蔽集中。鲁涤平指挥着三路纵队数次想找红军主力决战，却接连扑空，红军则以逸待劳，等待着时机，以歼敌于运动之中。
30日上午，当浓雾散尽的时候，张辉瓒部刚进入狭窄山路，我预先设伏的红军发动猛烈袭击。战斗从上午10时一直持续到下午6时，我军主力从敌军侧后攻击，全歼敌第十八师师部和两个旅近1万人，活捉了张辉瓒。毛泽东写下了“齐声唤，前头捉了张辉瓒”的豪迈诗篇。
红一方面军乘胜追击，直取谭道源部第五十师。1931年1月3日晨，红军在东韶向敌第五十师发动攻击，经过激烈的战斗，共歼敌3000多人，其他各路国民党军仓皇退却。这样，敌人的第一次“围剿”以失败而告终。
接着，毛泽东、朱德又命令红军转入攻势作战。经过两个多月的作战和工作，红军先后占领广昌、石城、瑞金等县城，摧毁了不少地主豪绅武装的土围子，巩固和扩大了根据地，恢复并发展了地方武装，并在根据地各县境内大力发动群众，打土豪，分田地，筹集给养和经1931年11月苏区中央局委员合影。右起：王稼祥、毛泽东、项英、邓发、朱德、任弼时、顾作霖。费。红一方面军还总结第一次反“围剿”的作战经验，开展了有针对性的军事训练和政治教育。这些部署，为粉碎敌人新的“围剿”创造了良好的条件。
第一次“围剿”的失败，让蒋介石十分震惊。1931年2月，他派军政部长何应钦兼任南昌行营主任，开始组织第二次“围剿”。蒋介石还确定了这次“围剿”应“以厚集兵力，严密包围及取缓进为要旨”，以“稳扎稳打、步步为营”为作战方针，“围剿”的总兵力达到了20余万人。
这一时期，苏区的领导机构已有了变化。1月5日，在宁都的小布成立了中共苏区中央局，项英任代理书记。同时，成立了中央革命军事委员会，项英任主席，毛泽东任副主席兼总政治部主任和红一方面军政治委员。
4月，中共中央派出任弼时、王稼祥、顾作霖组成中央代表团到达中央革命根据地，参加苏区中央局的领导工作。
4月17日，苏区中央局第一次扩大会议继续在青塘举行，会上对于第二次反“围剿”的战略方针存在严重分歧，项英等人主张将红军主力转移到根据地以外去，毛泽东主张继续坚持依托根据地有利条件，就地诱敌深入，依靠根据地内的军民来击破敌人的“围剿”，并力主集中兵力。红军的许多高级干部都同意毛泽东的意见，坚决主张在根据地内打破敌人的第二次“围剿”。
毛泽东主张先打富田地区实力较弱的王金钰部，再向东横扫，争取在闽赣交界的建宁一带扩大根据地，征集资财，以便于打破下一次“围剿”。会议经过讨论，采纳了毛泽东的意见。
5月16日，由小道悄悄前进的红三军主力进至中洞南侧，待敌公秉藩师尾部离开中洞时，突然从山上猛攻下来，敌军顿时陷入一片混乱，激战至下午5时许，该师大部被歼。右路的红四军在追击中歼灭王金钰部第四十七师一个旅大部，红三军当夜进占富田。
中洞大捷后，红军按照预定计划，立即挥戈东进，风驰电掣般地进行了白沙、中村、广昌、建宁等战斗，痛快淋漓地打破了敌人的第二次“围剿”。红军在5月16日至31日这半个月内，从赣江之滨一直打到闽北山区，由西向东横扫700余里，连打五个胜仗，歼敌3万余人，取得了辉煌的战绩。
毛泽东、朱德于5月23日在宁都县南团根据中共苏区中央局决定，重新组成了中共红军第一方面军临时总前委，毛泽东担任书记。
第二次反“围剿”作战，由于继续坚持了“诱敌深入”的战略方针，并采取了集中兵力先打弱敌，各个击破的战术，反“围剿”很快就取得了胜利，这次反“围剿”的胜利也是毛泽东军事思想的进一步发挥。
蒋介石于6月21日抵达南昌，亲任“围剿”军总司令，调动兵力30余万采取“长驱直入”的战略，企图先击破红军主力，摧毁苏区，然后再逐渐深入“清剿”。7月1日，第三次“围剿”开始。
红军第一方面军总前委对敌人这么快发动第三次“围剿”缺乏准备，人员没有得到补充，部队也没有集中在根据地。在这样严峻的局势面前，毛泽东、朱德仍决定采取“诱敌深入”的方针，决心集中主力，回师赣南，在根据地内部迎战敌人的“围剿”。
7月10日前后，红一方面军主力相继从各自的区域出发，紧急行军，于28日到达兴国县西北高兴圩地区，胜利回师集中，为转入反攻创造了条件。
8月5日，红军穿过蒋鼎文师和蔡廷锴、韩德勤之间一个20公里的空隙地带，于6日中午到达莲塘，跳出了敌人包围圈。8月7日，毛泽东、朱德指挥主力部队发动突然袭击，全歼上官云相部1个旅和1个侦察营，击毙旅长谭子钧，首战告捷。
从8月7日至11日，红一方面军在莲塘、良村、黄陂三战三捷，歼敌1万余人，又夺回了战场上的主动权。随后，红军转入君埠以东山区休整待机。
为避开敌人的优势兵力，毛泽东、朱德命红十二军伪装成红军主力，大张旗鼓地向乐安佯动，以调动敌军主力向东北方向运动。而红军主力则在毛泽东、朱德率领下，偃旗息鼓，衔铃疾走，从蒋光鼐的第一军团和陈诚的第二路进击军两部之间，一个仅10公里的狭窄缝隙中穿越过去，又一次跳出了敌人的包围圈，安全转移到兴国东北部的白石、枫边地区。
毛泽东、朱德为进一步调动敌人，在9月初又率军转到兴国、万安、泰和之间的均村、茶园冈山区隐蔽待机。
这时，国民党军在中央苏区已经来回奔波两个多月，已是精疲力尽，士气低落，无力再与红军决战，并且两广军阀趁机向湖南进兵，对蒋介石造成威胁。在这样的情况下，蒋介石不得不下令撤退。
毛泽东、朱德得知敌军退却的消息后，立即命令红军转入反击。从9月7日至15日，红军全力追击，连续进行了老营盘、高兴圩和方石岭战斗，给敌以重创，胜利结束了第三次反“围剿”战争。
第三次反“围剿”胜利后，赣南和闽西两块革命根据地连成了一片，形成了以瑞金为中心的中央革命根据地(即中央苏区)。它的总面积达到了5万多平方公里，人口250多万。
在第一、二、三次反“围剿”战争中，红一方面军在大规模战争的锻炼下，积累了丰富的作战经验，创造出了一整套具有中国红军特色的战略战术。这些战略战术的基本原则包括：在敌强我弱的状况下，“诱敌深入”是红军反“围剿”的基本战略方针；运动战是反“围剿”的基本作战形式；歼灭战是反“围剿”的基本要求，它的要点是集中优势兵力，各个歼灭敌人，避强击弱，慎重初战，采取包围迂回、穿插分割战术，制造并抓住敌军在运动中暴露出来的弱点，出其不意地发动攻击，实行战术中的速决战。毛泽东在《中国革命战争的战略问题》中，系统地总结了红军在这三次反“围剿”中的丰富经验，作出了重要的理论概括。他写道：“等到战胜敌人的第三次‘围剿’，于是全部红军作战的原则就形成了。”
中共六届四中全会后，以王明为代表的“左”倾教条主义错误在中央取得统治地位。在“左”倾教条主义方针指导下，毛泽东被剥夺了军权，红军第五次反“围剿”失利，被迫走上了漫漫长征路。
1931年1月，中共六届四中全会在上海召开。此后，以王明为代表的“左”倾教条主义错误在中央取得统治地位。毛泽东关于中国革命的策略思想和中国革命战争的战略战术受到新的中央领导人的反对。
1931年11月初，中共中央代表团在瑞金主持召开中央苏区党组织第一次代表大会(即“赣南会议”)，毛泽东代表苏区中央局向大会作了报告。在这次会上，中央代表团根据中央精神对中央苏区的工作进行了多方面的批评和指责。
会议还决定设立中央革命军事委员会，取消红一方面总司令和总政委、总前委书记的名义。这样，毛泽东在中央苏区对党和红军的正确领导，便开始遭到排斥和打击。
1931年11月7日，中华苏维埃第一次全国代表大会在江西瑞金县叶坪村举行，会议选举毛泽东为中华苏维埃共和国中央执行委员会主席。
1931年12月14日，国民党第二十六路军1.6万余人在宁都宣布起义，带着2万多件武器进入中央苏区。起义部队改编为红五军团，毛泽东负责指导红五军团的建设工作。毛泽东采取多种形式对这支部队进行教育改造，事实证明这次改造是非常成功的。
1931年11月27日，毛泽东(站立者)在中华苏维埃共和国中央执行委员会第一次会议上讲话。1932年1月上旬，中共苏区中央局会议在瑞金举行，着重讨论中共临时中央提出的要红军攻打江西中心城市的问题。在会上，中央局和中革军委的多数领导人坚持要攻打赣州，毛泽东虽然坚决反对这一意见，但会议还是按照多数人意见，决定攻打赣州。
从2月4日至3月7日，中央红军攻打赣州历时33天，城未攻下，自己倒遭受很大伤亡。3月上旬，毛泽东从休养的东华山来到了前线指挥部。3月中旬，在苏区中央局扩大会议上，毛泽东主张红军应向赣东北发展，以出击求巩固。另有人则认为仍要执行“进攻路线”，把部队开到湖南去。会议否决了这两种意见，决定红军主力“夹赣江而下”，相机夺取大中城市。毛泽东率领由红一、红五军团组成的中路军北上。当时，福建是国民党军事力量的薄弱环节，毛泽东针对这种情况，主张中路军转向闽西求发展。
3月27日和28日，周恩来主持会议讨论这个问题，决定将中路军改称东路军，同意毛泽东率东路军攻打龙岩，并向东南方向发展。会后，毛泽东赶到长汀，在进一步了解福建情况后，提出“直下漳州”的战略主张。周恩来4月1日在长汀召开作战会议，批准了龙岩、漳州战役计划。4月10日，毛泽东和林彪、聂荣臻指挥红一军团向龙岩进攻，于下午攻占龙岩城。20日，又一举攻克漳州城。
在这个时候，临时中央却连续发文严厉批评赣南会议和苏区中央局。苏区中央局面对共产国际和临时中央的错误批评，承认“犯了极严重的一贯的右倾机会主义错误”，表示要“彻底纠正”这种“错误”。
1932年6月16日，蒋介石调集50万大军向全国各苏区和红军发动第四次“围剿”。毛泽东奉命率东路军撤离漳州，回师赣南。
东路军回师后，中央决定恢复红一方面军总部，朱德兼总司令，王稼祥兼总政治部主任。毛泽东没有恢复总政治委员的职务，仍以临时中央政府主席身分随红一方面军行动。
7月21日，周恩来作为苏区中央局代表来到前线。中央局当时提议周恩来兼任红一方面军总政委，在周恩来和朱德、王稼祥等人的一再要求下，中央局同意毛泽东任红一方面军总政治委员。随后，中革军委正式任命毛泽东为红一方面军总政委。
在8月15日开始的乐安、宜黄战役中，红一方面军一周内连克乐安、宜黄、南丰三座县城，直接援助了鄂豫皖与湘鄂西两苏区和红军的反“围剿”作战。
乐宜战役后，周、毛、朱、王没有按照苏区中央局的原计划行动，而是挥师东进攻打南城。但到了南城后，发现守敌众多，于是当机立断退却到根据地内，边休整边寻求战机。但是，临时中央和苏区中央局却一再要求红一方面军继续向北进攻，威胁南昌。这样，以临时中央与苏区中央局为一方，以前线的周、毛、朱、王为一方，双方在作战方针上产生了明显的分歧。
