1931年“九一八”事变后，日本帝国主义步步进逼，占我东北，入侵华北，蒋介石实行不抵抗主义。郭沫若忧心如焚，对祖国的思念更加强烈。他反复吟咏鲁迅那首诗：
椒焚桂折佳人老，独托幽岩展素心。
岂惜芳心遗远者？故乡如醉有荆榛。
他每吟一次都要流泪。他曾写下这样一首诗：
信美非吾土，奋飞病未能。
关山随梦渺，儿女逐年增。
五内皆冰炭，四方有谷陵。
何当挈鸡犬，共得一升腾。
1937年5月下旬，他接到郁达夫来信，称：“今晨因接南京来电，嘱我致书，谓委员长（指蒋介石）有所借重，乞速归。”郭沫若心花怒放，归国的机会终于来到了。
不久，“七七”事变爆发，他在友人金祖同和钱瘦铁的帮助下，买好了船票。
临走的那天清晨，郭沫若一夜没有合眼，4点半，他在几张白纸上给妻子安娜和几个儿女写下了简短的留言。他决心趁他们还在熟睡中悄悄离开。他踱进寝室，看到安娜已经醒了，正在倚枕看书，儿女们都纵横地睡得很安稳，沫若禁不住流下泪来。他连忙擦干了眼泪，掀开蚊帐，在安娜的额头上亲了一下，以作告别。安娜不知沫若的用意，微微笑了一下，眼睛也未离开书。她听到沫若的木屐声走下了台阶，还以为他同往常一样去散步哩。
沫若走上大路，他一步一回头地望着妻儿们所在的家。眼泪禁不住泉涌而出。他默诵着今夜枕上吟成的那首诗：
又当投笔请缨时，别妇抛雏断藕丝。
去国十年余泪血，登舟三宿见旌旗。
欣将残骨埋诸夏，哭吐精诚赋此诗。
四万万人齐蹈厉，同心同德一戎衣。
7月27日，郭沫若回到了上海，立即投入了抗日运动。在淞沪抗战中，他奔波在前线与后方。领导上海文化界救亡协会，创办《救亡日报》，组织战地服务团。上海沦陷后，他转移到香港和广州，恢复《救亡日报》。在此期间，他写出了很多鼓动抗日救亡的文章和诗词，后来编为《羽书集》和《战声集》。他还写出了《甘愿做炮灰》和《棠棣之花》两个话剧，这些作品，把人民抗战的火焰点得更加旺盛。
1938年1月，郭沫若到武汉，在周恩来的安排下，他担任了国民党军事委员会政治部第三厅厅长。郭沫若以第三厅为根据地，团结了广大进步的文化工作者，组成了一个抗日宣传中心，以各种形式号召人民起来抗日。
1938年10月，武汉陷落，郭沫若率三厅人员转移重庆。蒋介石这时采取消极抗日、积极反共政策，压制人民群众的抗日活动。三厅的抗日宣传活动不断遭到国民党的阻挠，被迫陷于停顿。蒋介石强迫三厅工作人员加入国民党。郭沫若巧妙地予以拒绝。他说：
加入国民党本来不成问题，我自己以前也做过国民党的党员。不过，为三民主义而奋斗，重在行动上实际上执行三民主义，形式上的加入不加入，并不是重要的问题。这好比，相信佛教的不一定做和尚，做和尚的不一定都是相信佛教的。
蒋介石见此计不成，便下令免去郭沫若三厅厅长职务，调任政治部部务委员。这是一种明升暗降的办法。根据周恩来的指示，三厅全体进步文化人，来了个集体总辞职，给了蒋介石当头一棒。蒋介石怕文化人跑向延安，便又组织一个文化工作委员会，仍请郭沫若主持。他规定文化工作委员会只对文化工作进行研究，不能从事对外政治活动。周恩来对郭沫若说：“蒋介石划圈圈，圈不了我们，我们可以跳出来干嘛！挂个招牌有好处，我们更可以同他们进行有理、有利、有节的斗争，展开我们的工作。”
于是，郭沫若便利用文工会这一合法组织，领导国统区的文化人，积极开展了有利于抗战、有利于中国革命的工作，对国民党顽固派开展了一场反专制、争民主的斗争。
“皖南事变”不久，郭沫若即着手整理和修改了他的历史剧《棠棣之花》，突出了“主张联合、反对分裂”的主题，借历史题材鞭鞑了蒋介石制造“皖南事变”的罪行，在社会上产生了强烈的反响。
1942年1月至1943年3月，郭沫若以亢奋情绪，连续写出了《屈原》、《虎符》、《高渐离》、《孔雀胆》和《南冠草》五部历史剧。把历史和现实有机地结合在一起，收到讽喻现实、批判蒋介石的巨大政治效果，也为中国现代话剧史树立起一座不朽的丰碑。这些历史剧如一股强大的爱国主义湍流，从历史长河中直向现代奔腾而下，正义与邪恶，光明与黑暗，爱国与卖国，都在这历史的浪涛中接受着时代的检验，引起了人们心灵的强烈共鸣。屈原的精神，如姬的品格，夏完淳的形象，高渐离的坚贞，聂政、聂荌的气节，段功和阿盖公主的人品，都在他的历史剧中得到了近一步的发扬。
这一时期，还形成了他第二个历史研究高潮。他写出了《屈原研究》、《甲申三百年祭》、《十批判书》、《青铜时代》等历史著作，把中国的历史研究又向前推进了一步。在他的带动下，国民党统治区的进步文化运动蓬勃地开展起来。这遭到了蒋介石统治集团的嫉恨，加紧了对进步文化人士的迫害。
他在进行文化斗争的同时，又积极投身于反蒋的民主运动，向蒋介石统治集团要求民主，取消专制，给人民自由权利。蒋介石暴跳如雷，解散了文化工作委员会。郭沫若在文工会解散的聚餐纪念晚会上说：“今天我们是被解散了，我们恢复了本来的面目，我们是更自由了。”中外进步人士闻讯后纷纷登门或驰函驰电慰问。远在昆明的李公朴、闻一多、费孝通、吴晗、光未然、沈从文等驰函郭沫若说：
“雾重庆”时代已经过去，光明与黑暗的阵营渐渐分明了。请您和您的朋友们坚持着我们文化界严肃工作的堡垒，紧拥着我们文化界庄严的大业，来争取我们国家民族的生命线——民主政权。请相信我们是你们的声援，如同你们广大的民众是你们的后盾一样，你们是不孤立的。
1945年8月，日本投降了，国共两党的和平谈判开始。毛泽东亲至重庆，争取实现国内和平，建立民主联合政府。郭沫若更加不避艰险，为实现国内和平、争取民主而奔走。他参加政治协商会议，与各民主党派人士配合，逼使国民党签署了政协决议。一时，民主的春风吹遍大地，人民欢欣鼓舞。1946年2月10日，山城重庆人民为庆祝政协成功召开大会。郭沫若、李公朴、章乃器、施复亮等被推为大会主席团成员。蒋介石派遣暴徒，大打出手。郭沫若、李公朴等多人被打伤。蒋介石的反民主反革命面目更加暴露。
1946年，郭沫若为反对内战，争取和平、民主、团结，继续奔走呼号，他愤怒谴责国民党特务欧打民主人士马叙伦、阎宝航、雷洁琼和杀害民主战士李公朴、闻一多。他写文章号召人们：“化悲愤为力量，把恐怖还给施行恐怖政策者扑灭法西斯瘟疫！”
黎明前的黑暗更加浓重，为了郭沫若的安全，中国共产党安排他去了香港。在香港他联络在港民主人士，声援上海学生的抗暴斗争，拥护召开新政协。还为《华商报》撰写文章揭露蒋介石抗战中的丑行。
抗日战争和解放战争时期，郭沫若结合现实、结合历史写下了大量作品，除上面说到的以外，还有《跨着东海》、《我是中国人》、《涂家埠》、《南昌之一夜》、《流沙》、《神泉》、《洪波曲》、《蒲剑集》、《蜩螗集》、《历史人物》、《天地玄黄》和《迎接新中国》等文集、诗集。这些作品既是历史的真实记载，也是中国文化的珍品。
