1926年，由于瞿秋白的推荐，郭沫若被聘为广东大学文科学长（即系主任）。3月，他和郁达夫等人来到广州。这时的广州已是国民革命的根据地。在这里，他先后结识了共产党人周恩来、毛泽东、林伯渠等人，使郭沫若的思想实现了最大的转变。
7月，国民革命军挥师北伐。郭沫若毅然投笔从戎，参加了北伐战争。他担任国民革命军总政治部宣传科长兼行营秘书长。革命征途上，他在汨罗江畔露营，崇阳山中跋涉，咸宁道上奔波，武昌城下战斗，总是走在大家前面。攻下武昌后，他日以继夜地开展政治宣传工作，扩大革命影响，查封反动报馆，控制舆论导向。不久，他被委任为总政治部副主任，并晋升为中将。11月初，他奉命前往江西主持政治宣传工作。
当时蒋介石出兵在江西。他一路收编军阀部队，积极扶植和扩大反动势力，限制和破坏工农运动，排斥和打击共产党及国民党左派。进入江西后，他和帝国主义、封建军阀、大资产阶级加紧勾结，到处穿插亲信，搜罗流氓势力。他曾拉拢郭沫若，秘密委任他为总司令行营政治部主任。要郭沫若跟他走，并说：“我把浙江拿下以后，长江六省的政权就请你负责。”郭沫若不为所动。他将蒋介石对他的秘密委任和谈话情况密电当时已迁至武汉的国民党中央。中央指示郭沫若“虚与委蛇”，密切注意蒋的动向。
1927年3月6日，蒋介石指示他的亲信倪弼，杀害了赣州总工会委员长陈梦贤。郭沫若要求严办倪弼，蒋介石却包庇着他。接着蒋介石又指使段锡朋捣毁了执行孙中山三大政策的南昌市党部、九江市党部和安庆市党部，以及总工会等一些革命机关团体。开始，郭沫若还未看出蒋介石的阴谋，以为只是他下边的人干的。但到3月22、23日，蒋介石指使他手下杨虎等暴徒捣毁安徽省党部和各种合法的民众团体，并捏造事实，污蔑共产党时，他已完全看出并得知了蒋介石的阴谋，便三次派人向安徽省党部和各革命团体通报消息，使很多重要人物幸免于难。事后，他又游说李宗仁，希望他在安庆举事，反蒋和肃清反革命势力。他的游说未成，只好用金蝉脱壳计离开了安庆，潜回南昌。
第二天，他在南昌朱德家里，奋笔疾书，用了将近一天时间写成了讨蒋长文《请看今日之蒋介石》。第三天，他又写了一篇《请告革命战线上的武装同志》，号召武装反蒋。这是他最早揭露了蒋介石背叛革命的阴谋，最早举起了反蒋旗帜。
在蒋介石发动“四·一二”政变后，他又随同国民革命军第四方面军东征讨蒋。当他抵达九江时，中国共产党领导的南昌起义爆发了。他拒绝了张发奎的拉拢，赶赴南昌，参加了起义。
8月5日，他随南昌起义部队南征广东。就在这革命遭到失败之际，郭沫若的意志却更加坚定，他要求参加共产党，愿为中国人民的彻底解放贡献一生。9月初，在江西南部瑞金河边的一所小学里，他和贺龙由周恩来、李一氓介绍，一起参加了共产党。从此他完成了向马克思主义的转变。
他担任了南征部队的政治部领导工作。沿途向群众宣传反蒋，宣传革命。汤坑一战失利，许多壮士牺牲。革命军不得不放弃汕头，转战闽南、粤北。总政治部在流沙战斗中被打散，他在当地革命群众的掩护下，秘密乘船去了香港，11月初，回到上海，才与共产党中央取得联系。
这时，他想加强创造社，重新拿起笔来战斗，并邀请鲁迅合作。鲁迅也早就有“与创造社联合起来，是一条战线，更向旧社会进攻”的想法。他们的愿望不谋而合。然而，终因创造社内部少壮派们的梗阻，使郭、鲁的合作成了虚话，随后还引起了一场误会。
而这时，郭沫若正受着蒋介石三万元的悬赏通缉，国内难以存身。党安排他去莫斯科。他已做好一切准备，却因一场斑疹伤寒住进了医院，误了去苏联的船期。病中他表示：
我已准备下一杯鲜红的寿酒，
朋友，这是我的热血充满心头。
要酿出一片的腥风血雨在这夜间，
战取那新生的太阳，新生的宇宙！一个共产党人的坚毅战斗精神跃然纸上。
1928年2月24日，郭沫若在周恩来的安排下，全家东渡日本，开始了他10年的流亡生活。
到日本后，郭沫若化名吴诚，潜居在日本东京千叶县市川。这年8月，东京警视厅终于查清郭沫若的身份，并逮捕了他。他被囚禁在警察局的牢房里，感到好像整个祖国都在遭受日本帝国主义的污辱，他不断地提醒自己：“我是中国人！”
3天以后，他虽获保释，但从此郭沫若的行动便长期受着日本警察和宪兵的双重监视。他暗暗地激励自己：
无论在怎样的环境中，你得拿出勇气和耐心来，更坚毅地生活下去。你虽然离开了祖国，离开了工作岗位，你不应该专门为全躯保妻子之计，便隐没下去的。
他仍要工作，仍要战斗。他想到，在身处异国的环境里，已不可能像过去那样投笔从戎，只有在思想文化战线上重新拿起自己的笔来战斗。他看到，中国虽然经过了“五四”运动，经过了国民革命，但是旧的保守思想、反动思想，仍象一道道绳索束缚着人们。一些人用“国情不同”来排斥马克思主义，而一些教条主义者、假马克思主义者又脱离或歪曲中国的国情，损害着马克思主义的名声。这些都阻碍着马克思主义在中国的传播，阻碍着中国革命。他认为，在思想文化上的当务之急，就是使马克思主义中国化，让中国人民感觉到：马克思主义并不是外来异物，中国的传统思想中已经有它的根蒂，中国的历史发展也是符合马克思主义所指明的规律的。于是，他就用他的全部精力以马克思主义做工具，研究中国历史，用历史来证明马克思主义不是异己的东西，而恰恰是我们所需要的。
这期间，他集中精力阅读马克思的《资本论》、《哲学的贫困》，列宁的《党对于宗教的态度》，还边读边翻译了马克思的《政治经济学批判》和马恩合著的《德意志意识形态》。在此基础上，开始了他对中国古代社会和古代文化的研究。
从1928年7月起，他在埋头钻研的基础上，写出了一系列文章，于1930年3月，集成了那部开创史学新纪元的《中国古代社会研究》。中国古史的浑沌，终于被他用马克思主义这把金刚钻凿开了，证明中国也经过了奴隶社会。
他为了把古代史研究置于更加坚实的基础上，又用了更大的精力钻研中国的古文字学。为了打开甲骨文、金文的宝库，他埋首于“东洋文库”，“读完了库中所藏的一切甲骨文和金文的著作”，“也读完了王国维的《观堂集林》”，对甲骨文进行了全面研究。不久，他即写出了《甲骨文字研究》、《卜辞通纂》和《殷契粹编》，使这门学问别开生面，在研究方法和文字考释上，都取得了巨大的突破。
在殷周青铜器铭文的研究上，他为殷周青铜器的分期断代，建立了一个科学而明晰的系统，两周八百年的青铜器浑沌，也被他凿开了。他又写出了《殷周青铜器铭文研究》、《两周金文辞大系》、《金文丛考》、《金文余释之余》、《古代铭刻汇考》、《古代铭刻汇考续编》、《两周金文辞图录考释》等著作。在甲骨文、金文、青铜器之外，郭沫若又在石鼓文研究上做出了特出的贡献。商龟周鼎，白骨顽石，到了郭沫若的手里，才算由“骨董”变成了最有价值的史料。他判定中国在殷商两周时期经过了奴隶社会，正是建立在这种考古研究的基础上的。他一跃而成为著名的历史学家、古文字学家和考古学家。
10年间，郭沫若在日本研究中国历史，并没有忘情于祖国的社会现实，他积极参加了促进国内进步文艺界的团结工作。他是“左联”的发起人之一。他积极支持“左联”东京分盟主办的《东流》、《杂文》、《诗歌》三个刊物，经常为这些刊物撰文。他写出了几篇历史小说，讽谕现实，抗日反蒋；写出了5本自传体小说，有意识地想通过他个人经历反映当时的社会，从而揭露它、批判它。这一时期，他还翻译了许多西方哲学、文学、美学、考古学著作。他成了世界公认的伟大学者，中国文坛的又一面旗帜。
