美国军队其实早就准备好了。日本军队上岸后不久，美国军队就对日本军队进行了包围，然后突然发起攻击。美国军队的炮弹、子弹像雨点一样向日本军队射去。日本军队的士兵立刻倒下了一大片。
随后，美国军队又派出几辆轻型坦克向日本军队冲去。日本军队不仅被坦克的榴弹炮打死很多，而且还被坦克活活地压死了好多人。
结果，美国军队仅仅损失了30多人，就消灭了日本军队1000余人。20日，美国飞机开始进驻瓜岛机场，美军开始大力加强其海上空中的封锁和巡逻，以对付日本军队的偷袭和进攻。
日本舰队一直企图诱歼美舰。在瓜岛东南面，山本五十六布下了一道由几艘潜水艇构成的警戒屏障。然后将他的舰队集结在南所罗门群岛以北约200公里的海面上，并以“隆伍号”轻型航空母舰作诱饵向前航行。
日本舰队企图乘美航空母舰的飞机攻击“隆伍号”时，以日军主力舰航空母舰舰队的飞机击沉美航空母舰。
但是，美侦察机和澳大利亚海岸观察哨发现了日军的行动和作战企图。美军提前就已做好了准备，他们出动第61特混编队的28艘作战舰只前去迎战日本舰队。
在东所罗门群岛海域，美国和日本双方展开了海军的又一次大决战。双方的战斗极其激烈，或者说极其血腥。美军俯冲轰炸机和鱼雷轰炸机很快就彻底摧毁了作为诱饵的“隆伍号”航空母舰。“隆伍号”航空母舰上的数百日本士兵作为诱饵，成为太平洋海底的一个个冤魂。
接着，美军立刻针对日本舰队的计划实施了自己的行动。美国的航空母舰“萨拉托加号”和“企业号”迅速向日本舰队冲去。而日军南云将军还以为美国的3艘航母都在集中攻击作为诱饵的“隆伍号”。于是，下令发起猛烈的空中攻击，以歼灭美国的航空母舰舰队。
“企业号”早就准备好了，他们舰上的53架野猫式战斗机根本未参加对隆伍号的袭击，专门在舰上等候，以便用来对付日本的飞机。
当日军的上百架俯冲轰炸机和战斗机呼啸着冲过来的时候，美国的战斗机群立即迎了上去，双方展开了激烈的空中大战。与此同时，美军航母上的舰炮也对准日机猛烈射击。
顷刻间，美国的飞机和舰炮就打下了日军飞机几十架，其余的几架日本飞机仓惶逃窜。
此战之后，日军向瓜岛的增援部队被迫改成由高速舰只利用暗夜输送。
9月12日，瓜岛日军在海军舰炮火力和空中轰炸机火力的掩护下，向美军发起进攻。战斗一天一夜，日军惨败。
随着战争的进一步深入，日本方面的资源劣势表现得尤为明显。不仅军队在前线作战的供给需要大量的运输船，而且国内为了维持战争也需要大量的运输船来运送生产物资。
瓜岛作战屡战屡败，日军大本营不得不将作战重点由新几内亚改到瓜岛方向。为了供应瓜岛上的作战，美国和日本方面都必须使用大量运输船只来给自己的官兵运送物资。美国由于前些时候在海上作战中取得的胜利，已经基本上取得了瓜岛附近的制海权，所以他们的海上运输不成问题。即使是在那样的一个困难的战争年代，美国的运输规模也维持了相当高的水平。
而日本就没有这样的实力了，他们的运输船现在已经少之又少，根本不足以供应战争所需要的军事物资。日本军队方面早就从企划院借用了大批商船，现在他们还想再借用一批，以供应前线士兵的军需物资。可是，企划院拒绝了他们的要求，他们提出现在的这些船只本身就已经难以适应国内军事生产的需要，如果再给军队去使用，那么国内的生产就会受到巨大的影响。日本军队方面十分无奈，只好从其他的战场抽出兵力和船只，用于瓜岛的作战。
9月中旬，日军大本营下令将驻东印度群岛的陆军第38师团，以及从中国战场、南方方面军和日本国内抽调的兵力配属第17军。
10月初，第17军司令官率陆军第2步兵师团准备登陆瓜岛。为了掩护第2步兵师团的主力尽快上岛，日本海军第8舰队派出第6巡洋舰队准备对瓜岛实施炮击。当美军发现了这支炮击舰队之后，海军少将斯科特立刻率领4艘巡洋舰和5艘驱逐舰前往截击，并成功地击沉日军巡洋舰1艘和驱逐舰1艘，击伤日本巡洋舰1艘。
山本五十六对美国军队的几次胜利十分气恼，他决定对美军采取报复行动，就命令联合舰队的5艘航空母舰、5艘战列舰、14艘巡洋舰和44艘驱逐舰前往瓜岛，炮击瓜岛机场。
从10月13日开始，日军舰载机和舰炮对瓜岛机场连续3次大规模轰炸。10月15日，日陆军第2师团主力和第38师团一部登上瓜岛，使瓜岛的日军兵力增至2．2万余人。日本军队的目标很明显，就是瓜岛上惟一的那个飞机场。他们准备分3路进攻机场。
美国方面同样十分重视瓜岛的作战，美国军队当时已经在北非战场登陆了，但是它仍然将很多的军队、飞机和军事物资供应给瓜岛上的军队。美国陆军经常向瓜岛上补充兵力，使岛上的兵力保持在2到3万人左右。
10月24日下午，就在日军要发动猛攻的前一刻，天空突然乌云滚滚，大雨滂沱，几分钟内，土路上净是泥浆。指挥作战的丸山大佐不得不下令，发起进攻的时间推迟至晚上7时。
到了晚上7时，大雨虽过，可毛毛细雨还在下着。指挥官丸山不能再等了，他仓促地发出了进攻命令。可是右路部队却未能按时穿出丛林，向美国军队发起攻击。
美军士兵们早已一个个严阵以待，等待着日本军队的进攻。直到日军冲到铁丝网前面了，美国士兵们才开始射击。
随着子弹疯狂地射出，首批冲锋的日军士兵们像一个个得了重病的人一样，突然之间，向地上倒去。他们被击毙在铁丝网前。
又有一批日军冲上来，他们爬过同伴的尸体向前猛冲，但也遭到了同样的结果。从这样的杀戮中逃出的日军，一个个爬回丛林深处，隐蔽起来。
几个小时之后，经过重新组织的日军又发起了冲锋。这时，丸山的右翼日军也投入了战斗，这些日军为了弥补自己延误战机的过错，展开了比丸山部队更为凶猛的进攻。
美国士兵们也在掩体的背后展开了更为残酷的杀戮。随着日本士兵的一个个倒下，整个掩体的前面都堆满了日本士兵的尸体。
就在这个时候，美国的舰队和日本的舰队在瓜岛附近的海域又相遇了。2艘美国航空母舰由瓜岛南面向西北疾驰而来。日军的庞大舰队则拥有4艘航母，也正在南下。
10月26日，日军发现美军舰队，4艘航母上的轰炸机立即离舰起飞，向美舰扑了过去。同时，在天空中巡飞的美军无畏式俯冲轰炸机也发现了日军舰队，他们冲过咆哮的日军机群，向日舰发起了攻击。
日军母舰慌忙掉头躲避，“瑞凤号”首先中弹，撤离战斗。接着，美机对躲避的日舰进行奋勇攻击，它们一架接一架地穿过舰上射来的密集的高射炮火，向“翔鹤号”航母俯冲攻击，一颗颗1000磅重的炸弹击中该舰要害，船上的大炮也被打哑了。美机很快又重创了“筑摩号”巡洋舰。美国舰队的“大黄蜂号”航空母舰也被日本飞机轰炸成重伤。
日美双方海军力量都受到了较大损失，尤其日军联合舰队2艘航母遭到重创，不能继续参战。另一艘超负荷行驶，机械失灵，不能使用。此外，日军还损失了100多架飞机。
11月以后，日军大本营派出2个师团和1个旅团作为增援部队，准备以强大的海军炮火为掩护，在岛上发动一场全面进攻。日方在岛上拥有的部队达3万人，并计划再派1．4万人在岛上登陆。同时，由2艘航母、4艘战列舰、11艘巡洋舰和49艘驱逐舰组成庞大日本舰队，也将驶抵瓜岛。
美国总统罗斯福则下令，将全部可调用的陆、海、空武器都迅速调到瓜岛。美军在岛上也拥有2．3万人，并准备再增援6000人登陆上岛。美国海军也开始大规模地集中作战船只。“企业号”航母和战列舰“南达科他号”尚未修复完毕就加入编队，边修理边向日舰驶去。
11月12日凌晨，美日在南太平洋上的又一场大规模空战开始了。
首先是日机对在瓜岛上的美军进行攻击，美军护航舰队炮火立即进行还击，当即击落日军23架轰炸机和3架战斗机。但同时，美军也有1艘巡洋舰和1艘驱逐舰被击伤。
11月13日，日本和美国的舰队在狭窄海峡中展开了一场大战。最后，日本海军放弃炮击瓜岛上的飞机场的计划，撤离了战场。
自12月中旬起，由于争夺海上制空权失败，日军在瓜岛上的3万人的补给成为一个严重的问题。日本军队不仅武器弹药不足，就连日常生活也难以保障，疾病流行，死亡人数大增。相反，美军的补给却不断增强。虽然日本大本营仍不甘心失败，还想对瓜岛上的美国军队发动总攻。但是，日本方面已经是回天无力。
12月31日，日本御前会议决定，停止瓜岛作战，准备撤退。1943年2月7日，日军从瓜岛撤退完毕。
瓜岛之战，是日军在南太平洋上末日的开始，它不仅没有实现重新夺回战略主动权的企图，反而遭到进一步削弱。从此，日军被迫处于战略守势，处处设防，步步被动。盟国方面的反攻则很快展开了。
