洪武元年（1368年）二月，随徐达率部北上黄河，傅友德领军独当一面，接连攻克了沂州（今山东临沂）、青州（今山东益都）、莱阳。之后，傅友德又分兵几路攻取了福昌山寨，元朝右丞潘莽儿率军投降。五月，傅友德又接连攻取了凌青、黑山两座山寨。八月，徐达分别布置了兵马，按计划攻取河北，率军渡过黄河。傅友德则率兵到达卫辉（今河南汲县），元朝守将平章龙二慑于傅友德的虎威，弃城逃到了彰德（今河南安阳市）。随后，傅友德又降服了嘉县县尹胡仲信。元朝将领李宝臣、都事张处仁误闯入傅友德军的驻守区，以为是回家乡的路线，结果被傅友德部下巡逻的小分队擒获。
洪武元年（1368年）八月二日，徐达率明军自东面齐化门进入大都，元朝宣告灭亡。第二天，傅友德、薛显等人，立即率队伍进驻古北各个隘口侦察巡逻，以保卫胜利果实。
明军于洪武元年（1368年）八月初占领北平后，扩廓帖木儿（王保保）尚拥兵据守在山西，李思齐、张思道仍盘踞在陕西。为了歼灭这两股元军，完成北伐后进军山西、陕西的任务，明廷于当月命大将军徐达、副将军常遇春率军进攻山西的扩廓帖木儿，傅友德率军从征。
洪武元年（1368年）八月二十日，当时任参政的傅友德与右丞薛显、参政陆聚一同攻取了大同；九月，副将常遇春夺取保定、真定（今河北正定）；十月，冯宗异、汤和由河南渡黄河，攻克了武陟、怀庆（今河南武陟、沁阳），进入山西，又攻克泽州、潞州（今山西长治）。三路明军势如破竹。
洪武二年（1369年）二月，朱元璋发兵攻取陕甘，首先西向攻克临洮（今属甘肃），尔后回师东向进攻庆阳。五月初一，明军攻克平凉（今属甘肃）。庆阳守将张良臣迫于军事压力，再加上自己的兄弟被扩廓帖木儿所挟持，于是遣使称降。十五日，明廷右丞薛显率步骑兵一万一千人进抵庆阳，而张良臣出尔反尔，向薛显发起了攻击，薛显在毫无准备的情况下应战，结果被击溃。徐达闻讯后，决定进攻庆阳。二十一日，徐达命令平章俞通源把守西面，都督副使顾时扼守北面，参政傅友德把守东面，都督佥事陈德把守南面，并分兵据守庆阳外围的平凉、原州（今甘肃镇原）等地，实行四面包围，切断了庆阳与外地的联系，准备长期围困。张良臣曾多次派兵突围，都被傅友德击败。扩廓帖木儿为了解救庆阳之围，分兵三路反攻明军：一路攻原州、泾州（今甘肃泾川）；一路攻凤翔；一路攻大同。扩廓帖木儿的大军来势汹涌，气势逼人，给攻庆阳的明军造成了严重威胁。徐达不得已被迫暂时转入守势，分别命副将军冯宗异扼守驿马关（今甘肃庆阳西南）、指挥叶石真扼守彭原（今甘肃宁县）、指挥韦正扼守邠州（今陕西彬县）、傅友德、薛显扼守灵台（今属甘肃），成功地阻击了攻原州和凤翔的两路元军。战场形势向着有利于明军的方向发展。庆阳久困之下，城内没有粮饷，外面又没有援兵，成了瓮中之鳖，守军将士，纷纷出城投降。元平章姚晖、熊左丞、胡知院等见大势已去，打开北门投降，张良臣被明军俘斩。攻克庆阳，平定陕西，标志着明军在陕甘战场上已经取得了决定性的胜利。
洪武三年（1370年），傅友德在跟随徐达进攻定西的战役中，仅带了五十名骑兵趁着黑夜的掩护击退了元军一万多人的骑兵部队，接着又和其他将领一起大败了元朝大将扩廓帖木儿带领的元军。这年冬天，傅友德论功行赏被封为“荣禄大夫”、“柱国”、“同知大都府事”，加封为“川侯”。
元末农民起义军将领明玉珍于元至正二十三年（1363年），在四川建立政权，国号夏，都城定为重庆，史称夏蜀。元至正二十六年（1366年），明玉珍病死后，他的儿子明升继位。朱元璋在收取东南，平定中原，攻克元大都之后，为了尽快统一全国，希望能够用和平的方式解决夏蜀的问题。于是在洪武二年（1369年），明廷派使者赴蜀，想要招降，结果遭到明升的拒绝。朱元璋这才决定用武力收复四川。
洪武四年（1371年）正月初三，朱元璋命汤和为征西将军，周德兴、廖永忠为左、右副将军，统率荆、湘水师，沿长江而上，由瞿塘峡（今四川奉节东）攻打重庆（今重庆市）；命傅友德为征虏前将军，统率河南、陕西约十万步骑兵，由陕西南下，从陆路袭取成都（今成都市），命令邓愈坐镇襄阳（今属湖北）督饷，全力做好汤和和傅友德等的后勤保障工作。
出师前，朱元璋对傅友德面授机宜说：“蜀人听说我们西伐，必然会派精锐部队东守瞿塘峡，北阻金牛（指金牛道，是由汉中入蜀所必经之道），认为扼住这两处险要，我军就难以前进。你们可出其意外，由金牛西入川，直捣阶州（今甘肃省武都县西北，位于金牛道西）、文州（今甘肃省文县，在阶州南），这样一来四川门户大开，心腹之地自然崩溃，则成都也就唾手可得。”
果然不出所料，夏军闻讯后，由左丞相戴寿率领重兵，凭借着瞿塘天险，一方面主要防守从长江入川的要冲夔州（今四川奉节）。在江上架设铁索桥，并准备了大批木石、火铳，沿江两岸则配置火炮，做了充分的固守准备；而在北面，派重兵扼守金牛（今陕西宁强北），抵御明军的进攻。
洪武四年（1371年）三月，汤和所率的水师进抵夔州，初战失利，只好退到归州（今湖北秭归），准备伺机再动。傅友德受命之后，飞驰到豫、陕，调集各路大军，声言将要攻打金牛，暗中却率主力部队直趋夏军防守薄弱的阶州。果然，夏朝廷把精兵都派往了金牛、剑阁一线，而青州（今四川省平武县东，文州南）、果阳（在青州南，今何地不详）一带根本无军驻守，阶州、文州虽有兵垒但守备薄弱。傅友德挑选了五千精兵为前锋，攀山穿谷，日夜兼行，而大军随后跟进。傅友德的大军突然出现在阶州城下，守城的夏平章丁世珍只得仓促率军出城迎敌。无奈老弱之旅难敌虎狼之师，交手不久，部将双刀王等十八人便被傅友德擒获，丁世珍单枪匹马地逃到了文州，其余将士皆作鸟兽散。这样，傅友德于四月初就轻取了阶州。
丁世珍到达文州后，喘息未定，傅友德率明军就尾随而至了。丁世珍本来准备据险而守文州城外的五里关，但明军在傅友德指挥下奋勇直上，夏守军不堪一击，关被攻破。文州的攻克，打开了入川的通道。接着，傅友德乘胜夺取了毫无守卫的青州、果阳后，便直指绵州（今四川省绵阳市）。傅友德命都督佥事蓝玉率小股部队夜袭夏守将向大亨，夏军被袭扰后，彻夜也没得休息，疲惫不堪，等到天明时，傅友德则指挥大军攻城，夏军实在是无力支撑，向大亨逃到了汉州（今四川省广汉县）。接着，绵州也被傅友德攻克。傅友德大军所到之处势如破竹，使得夏军的计划大乱。夏军鉴于北路的军情紧迫，于是紧急抽调扼守夔州的精锐，由戴寿统领，急速驰援汉州，以确保成都的安全。而此时的傅友德军在进军汉州的途中，由于江水受阻，因缺乏船只而不能过江，于是紧急造船，供渡江时用。同时，为了与汤和所率的水师取得联系，傅友德命人在数千块牌上写上了攻克阶州、文州、龙州、绵州等地的日期，投入到江中，顺流而下。夏军见到这些牌子，顿时人心惶惶，无心恋战，军心动摇。六月初一，傅友德趁戴寿的援军立足未稳时，立即率军进攻，一举攻克了汉州，戴寿惨败，不得不退回成都。
此时，朱元璋得到傅友德的战报后，马上向汤和通报了北路大军的胜利消息，让汤和立即乘势进军。汤和派廖永忠率精兵夺取瞿塘关正好赶上江水暴涨，廖永忠分析了山险水急、易守难攻的情况，派了几百名勇士潜入上流，而自己则亲率精锐部队，水陆并进，上下夹击，攻克了夔州。之后，廖永忠率水师，汤和率领步兵，先后进抵了重庆。六月二十三日，夏蜀的首领明升投降。七月初九，傅友德率大军围攻成都，守成都的夏左丞戴寿，用经过训练的象军和明军交战，双方各有死伤。成都的部分守将听说首领明升都已向明将廖永忠投降了，自己也没法再战了，只好开门请降，傅友德率大军进入成都。七月十一日，戴寿听说重庆已经失守，不得已也率部请降。明军随后分兵攻取了周边没有归附的州。
此战，明军从两个方向水陆分进合击，密切配合，突破天险，取得了胜利。朱元璋因傅友德在平定四川中功勋卓着，大加封赏，甚至超过了征西主将汤和。朱元璋称赞他在这一次战役中“功劳第一”。
洪武八年（1375年）五月，朱元璋下诏命令颍川侯傅友德率军前往北平戍守边地。此后傅友德数次征战漠北，剿灭元朝的残部，屡立战功。
洪武十七年（1384年），傅友德晋封为国公。
洪武二十年（1387年）春，朱元璋任命宋国公冯胜为大将军，傅友德为左副将军，东川侯胡海、武定侯郭英任右参将，率领大军北进征讨北元的纳哈出。仅六个月的时间，明军就结束了战斗，纳哈出部下向明军投降。
洪武二十三年（1390年）正月，朱元璋任命傅友德为大将军，率领各列侯赵庸、曹兴、王弼、孙恪等人奔赴北平，训练各路军马，听从燕王朱棣的指挥，出兵征讨漠北。三月，燕王率领傅友德等出兵古北口，当时前哨侦察到乃儿不花等人率军在迤都驻扎放牧，于是进兵迤都。当时正赶上天降大雪，很多将领都建议停止前进，燕王说：“天降雨雪，敌人就更不会想到我们去袭击，所以应该趁大雪天加速前进。”几天后，傅友德率明军到达迤都附近，与敌军仅隔一片浅滩，而敌军仍没有察觉。而当明军悄悄地逼近敌军军营时，敌军一片慌乱，不花见大势已去，只好率军队到明军营门投降。而燕王并没有把他看做败军之将，按照接收降将的礼仪设宴招待乃儿不花，并赐予美酒，抚慰过后让他收整部属返回乡土。乃儿不花大喜过望。朱元璋听说此战的经过后，高兴地说：“肃清沙漠顽敌的是燕王啊！”
洪武二十四年（1391年）三月，元辽王阿札失理不断袭扰边境，朱元璋再次派颍国公傅友德率领列侯郭英等人前去征讨。五月，当大军到达哈者舍利王道后，傅友德突然下令班师回朝，敌人探听到此消息后，信以为真，就没有做战斗准备。然而过了两天，傅友德突然杀了个回马枪，率领兵马长驱深入辽王腹地。六月，傅友德的大军进抵黑岭、鸦山，在洮儿河俘获了大批人口和马匹后，将队伍驻扎在了金鞍子山。七月，傅友德率军再次向黑岭、寒山发起进攻，一直打到了磨镰子海、兰尖山，敌军被迫退到了札都，逃到了黑松林野人居住的熊皮山。明军一路向北进发，到达大兀剌罕后，才大获而归。
后来，傅友德又几次跟从燕王北征，由于战功卓着被朱元璋加封为“太子太师”。
