胡适出院后，一方面配合陈光甫努力打通渠道，开辟财源，从事于贷款的工作（后来又争取到一笔2000万美元的滇锡贷款）。另方面又积极进行外交活动。然而日本方面也在积极活动，企图与美国达成妥协并取得一些进展。1941年9月间，日本与美国在华盛顿开始秘密谈判。日本政府派野村与来栖两大使为代表与美国务卿赫尔在华盛顿交涉。所谈内容其中有一个问题是要求美国停止对中国政府一切道德的与物质的援助，让日本取得充分的石油供应。而且还要美国同意日本在越南驻军，并以割让我东北三省为停战条件。显然这是拿中国在做交易。而美国却准备与之妥协，接受日方提出的无理要求。在这紧急关头，胡适会晤了美国国务卿向他提出严重抗议。反对牺牲中国利益而与日本妥协。胡适态度非常强硬，使赫尔感到吃惊！这个问题事关重大，它不仅关系到中国抗战前途，而且还影响到亚太地区及世界各方力量的平衡。因此，反对这项妥协方案的不只是中国政府，其他如澳大利亚、荷兰、英国也都表示反对。英国首相丘吉尔曾致电罗斯福说：“中国如果崩溃，将大大增加英美的危机。”胡适在这关键时刻又与当时在美国的宋子文拜访了美国总统罗斯福，双方会谈了45分钟。胡适慷慨陈词引起罗斯福的重视。据美国一位历史学家保罗·海尔（Paul Hyer）说：“这位一向温文尔雅的学者第一次在美国最高领导人面前发了脾气。”可想而知，胡适当时很激动！由于各方面的交涉，美国政府权衡利弊，最后坚决拒绝日本政府提出的妥协条件。
1941年12月8日上午美国总统罗斯福在白宫召见中国大使胡适。一见面，罗斯福开口就说：“胡适！（美国习惯，连名带姓的叫，表示友谊亲密），那两个家伙（指日使野村与来栖）方才离开这里，我把不能妥协的话坚定地告诉他们了。你可以即刻电告蒋委员长。但从此太平洋上随时有发生战争的可能，可能发生在菲律宾及关岛等处。”胡适听了很高兴，向罗表示感谢，旋即告辞回馆。然而，正当他返回大使馆用午餐时，白宫又来电话，是罗斯福亲自打来的。罗在电话里说：“胡适！方才接到报告，我要第一个告诉你，日本海空军正在猛烈袭击珍珠港！”胡适听了这意外的消息感到十分惊喜！很快用急电向国内政府报告。他说：“这使我为国家民族松了一口气，太平洋局势大变了。”这标志着日本与美国已正式进入战争状态，美国“中立法”案也被彻底冲倒，之后中美合作共同反对日本侵略的战争开始了。胡适4年前在纽约一次演讲中提到要“苦撑待变”的期望，这时算实现了。整个形势对反法西斯战争是有利的。使敌人陷入孤立，而我国的抗日战争也随之有了变化和发展。这些成绩和变化之取得，当然是我国各族人民英勇坚持抗战的结果，但其中也有胡适的一份大使辛劳，这是值得纪念的。至于他这时的思想状况，后来他在给江冬秀的信里回忆说：“1941年，我整50岁生日，是在珍珠港事变之后10日，我在华盛顿，有许多朋友来给我贺寿，那是最高兴的一个生日。”
1942年7月7日，胡适应美国宣传部邀请在华盛顿向国内作广播，讲题为《抗战五周年纪念》。他说：照一般人的计算，今天是中国抗战5周年的纪念。其实从“九一八”到今天，快满11个整年了。因此，今天的纪念，是纪念我们5整年的全面作战，也就是纪念我们11年的国难，也就是纪念我们10多年的抗战。今天我只想简单的对全国同胞说三个意思：第一，我们的长期抗战是现代民族起来抵抗侵略最早又最长的一段光荣历史。第二，我们这10年的努力，5年的苦斗，在国内方面，在国际方面都已经有了很大的成功。第三，我们的抗战事业不但必定可以得到最后的胜利，还可以帮助全人类建立一个有力量而可以永久的世界新秩序。接着进行分析并强调说：“我们的抗战不是一时血气的打仗，是睁开了眼睛，忍了五六年才决定吃大苦，做绝大牺牲的长期抗战。我们的5年大战是目标最纯粹，旗帜最显明的抵抗侵略战争。” “我们在这个大纪念日子可以大胆的告诉全世界：在这个抵抗侵略的世界战争里，我们是第一个国家拿起枪杆子来，我们也必要是最后一个国家放下枪杆子去！”最后宣称：“我们还可以相信，我们得到了最后胜利之后，我们必定可以同盟国必定可以替全人类建立一个有力量的、能持久的世界新秩序。”（引自原件记录稿）胡适在这篇广播词里，对中国人民艰苦抗战的作用和意义作了详细分析，说明它对世界人民热爱和平、反侵略战争有“绝大功劳”，并指出抗战前途，“最后胜利是必定属于我们的！”他的这个论断，对当时正在抵抗日本侵略的中国人民来说是一极大鼓舞。
胡适不仅是外交官而且又是一位国际著名的学者。正因为如此，所以他除搞好本职工作外，还要应付美国学术界，并与之进行学术交流，应邀出席各种学术会议。为此，他常常工作到深夜，自己起草文件及写演讲稿。这年夏天，他在给王世杰的一封信里说：“今年体质稍弱，又旅行一万六千英里，演讲百余次，颇感疲倦。6月以后，稍可休息。我在此3年，不曾有一个周末，不曾有一个暑假。今夏恐非休息几天不可了。”人们或许要问一年讲了100多次，那么四年里讲了多少次呢？这问题据他后来回忆说：“本人在美任大使数年，赴全美各地演讲400次之多，从未带过随员，自己提皮包。如此而作，实系为战时国家节省外汇。”可见他在大使任内为宣传抗日及文化交流做了大量的工作，为中美友谊作出了贡献。美国学者费正清在其《五十年回忆录》里评论胡适任大使时说，“他很会和美国人打交道，这使他成为中国联系美国公众的一位高级人物。”由此看出胡适在美国民众中的印象是良好的。当时许多大学都以名誉博士学位相赠引以为荣，所以他仅在1942年就接受了10个名誉博士学位：达脱茅斯学院文学博士、第纳逊大学文学博士、纽约州立大学文学博士、俄亥俄州立大学法学博士、罗切斯德大学法学博士、奥白林学院法学博士、威斯康辛大学法学博士、妥尔陀大学法学博士、东北大学法学博士、普林斯顿大学法学博士。这些荣誉不仅表达了美国学术界对胡适个人的评价和推崇，而且也表达了美国民众对中国人民英勇抗日的敬意。然而，正当胡适在华盛顿大学讲演“联合国”之后的第三天即9月8日，国内国民政府行政院开会决议：准驻美大使胡适辞职，以魏道明继任。其实这是罢官了。
胡适是个学者，长期从事于教育工作，对外交工作可说是门外汉，按职业外交家的观点严格说来他是不够格。但他以做学问的精神来严肃对待工作：能苦干、忠于职守、诚恳待人，再加上他的道德文章及国际声望，因此获得驻在国政府与民众的信任和尊重。从这方面来说他又是非一般外交官可比拟的。这可由当初与之同行的张忠绂回忆录得到证明，他说：“20世纪的外交家应当是一位诚实可亲，广交游，平易近人，能获驻在国一般人民爱戴的真君子。适之正是这种人物。他曾一度赢得‘一个伟大的民主人’雅号。抗战期间，由他先之以半官式，继之以正式大使的身分驻在美国，这对于国民政府甚为有利。独惜在美国战争爆发后他被撤换，外交部长亦由宋子文继任。”从中不难看出，他是被国民党高层人士排挤掉的，而且酝酿时间已经很长了。
早在1940年6月宋子文以蒋介石个人代表的身份到美接洽贷款事后，这问题就已逐步表面化了。当时外面有胡适调职的传言。这不是空穴来风。据王世杰在一封致胡适的信里说：“兄一生是一个友多而敌亦不少的人。……兄自抵华盛顿使署以后，所谓进退问题，便几无日不在传说着。有的传说出于‘公敌’，有的传说出于‘小人’，有的传说也不是完全无根。”可见胡适出任大使，在国民党内部是有分歧意见的，不过当时处于国难当头的时候，国民党里面没有哪一位官员比胡适使美更为合适，所以蒋介石才把驻美大使的帽子给胡适戴上。但难关一过，有利可图时，他们内部又争起来了。宋子文在给蒋介石的密电中说：“援华空气固逐渐浓厚，惟美日战争尚未开展。欲其切实援助，非空文宣传及演说所能奏效。”又说：“欲得美国之援助，必须万分努力，万分忍耐，决非高谈空论所能获效。”很明显这是向蒋告胡的状，说他只作着“空言宣传”，不解实际问题，因此宋提出让施肇基来担任这个角色。蒋当时没有采纳他的意见，显然是因为那时国内抗战进入最严重阶段，还需要胡适在外交上抵挡一阵，所以没有把他拉下马来。然而，当情况有所好转时，这个问题又提到日程上来了。因此，1942年8月蒋介石已决定免胡大使职，并以此征求本人同意。胡于15日得到电报后，当晚回电称：“蒙中枢垂念衰病，解除职务，十分感激。”可见胡适对此毫无恋栈之心。既得其同意，因此国民政府外交部即于同年9月13日正式通知驻美大使馆，略谓，“9月11日府令：驻美大使胡适、驻法大使魏道明另有任用，均应免职。又令，任魏道明为中华民国驻美利坚合众国特命全权大使。”胡适接电令后，因平时财务公私分明，故只用了5天的时间就办完了交接手续，于18日离开华盛顿，移居纽约；因心脏病不能作长途飞行。仍暂留美国。据赵元任的妻子杨步伟说：“他卸任驻美大使后，我就劝他离开政治回到教育界来。盖我知其为人，一生忠诚和义气对人，毫无政治手腕，不宜在政治上活动，常为人利用而仍自乐。”由此可看出他之上任及下台，都是有其原因的。后来，当宋子文任代行政院长时，胡适在日记中写道：“如此自私自利的小人，任此大事，怎么得了。”
胡适在大使任内力疾从公，为国事而奔走呼号，故赢得国内外一片赞扬声。但反对派的批评言论也不少，因此，其妻江冬秀甚为之担忧，总希望他早日脱离官场回到教育界来。1940年春，中央研究院院长蔡元培在香港逝世后，有该评议会公推胡适继任之传说，江得知后，写信劝胡适不可接任。她说：“昨天看见孙先生，他开会回来见我，头一句话替我恭喜，说你就要回来了。我莫明（名）其妙，他告诉我，命你回来做研究院长。我听了狠（很）不好过。骍，你知道我皮（脾）气处处不忌那一种假仁假意的朋友，有点肉麻他不过。你要知道，万一有此事出来，你千万那（拿）定主意，不要耳朵软，存棉花。千万你的终止（宗旨）要那（拿）的定点，不要在（再）把一支脚，跶（踏）到烂呢（泥）里去了。再不要走错了路，把你前半身（生）的苦功放到冰泡里去了，把你的人格思想毁在这个年头上。……我忌意你出来教书，找饭吃好的多。”从这封信里可看出，江冬秀对胡适置身于官场是极不放心的，哪怕是像中央研究院这种学术机关也是如此。所以时时在叮嘱他，希望早日回到教书岗位上来。她的这种关怀，胡适是很感激的，写信安慰她说：“你谈起中央研究院的事，此事外间有许多传说，我无法过问，也无法推辞。我并不想做院长，但我此时声明不干，那就好像我舍不得现在的官了。所以我此时一切不过问。”其实这件事，只是研究院的评议会提名而已，当时推选了三人，即朱家骅、翁文灏、胡适。后来官方决定以朱家骅为代理院长。至此这场风波方告平息。不过从这件事中反映出江冬秀对胡适在官场里是极不放心的；而胡适最终没有走上政治舞台，这与其妻的反对多少是有一些关系。
胡适这个人工作虽忙，但当他闲下来时，不免要打开他那心灵的窗户，对往事或远方的有情人作一些回忆，或是作首诗来抒发一下自己的情感，这恐怕是人之常情！1941年冬，他写了这样一首《无题》诗，他说：
电报尾上他加了一个字，
我看了百分高兴。
树枝都像在跟着我发疯。
冻风吹来，我也不觉冷。
风呵，你尽管吹
枯叶呵，你飞一个痛快
我要细细的想想他，
因为他那个字是“爱”
胡适这首诗，从字面上看来无疑是一首情诗，但不知诗人在怀念谁。不过从史料上来看，很可能是在怀念他的表妹曹诚英！因为这年曹在四川重庆生活很不得意，而且还得了重病，先是住医院，后转到乡下休养。这些情况，胡适可能是知道的，因那时曹诚英有一位名叫吴素萱的中央大学时的女同学正在美国威斯康辛大学留学。这年春准备回国，在临走之前曾写信向胡适报告了曹的近况，并询问有何信息要她传达。在信里她说：“连接珮声（即曹诚英）信，历述三年来苦况。伊身体素弱，近更百病皆生。据其他同学来信云，珮声肺病已达第三期，令人闻之惊骇！珮声之聪明才能，在同学中不可多得；惟不能驱情魔，以致怀才莫展，至以为惜！伊每来信，辄提及三年来未见先生只字，虽未必如此，然伊渴望先生之安慰可知。萱拟归后，先去看珮声，如先生有信息或其他带珮，当不胜欢迎。”（原件摘要）可见胡曹之间的关系，在她们同学好友中是知道的，而且都很同情他们。胡适是个多情的人，怎能无动于衷，当时写了一封信并附上200美元请吴带回以表思念之情。胡适的这封信，比灵丹妙药还灵，曹女士本来打算要出家当尼姑去的，看了胡适的信，出家的念头打消了。胡的信今天已不复存在了，说些什么我们无从知晓，但吴素萱的信还存在，从她的信中我们还能知道个大概。吴说：“我到了重庆时，第一件事当然是去看珮声。但到中央医院时，她出院了，而且无人晓得她的去向。上星期总算得到了她的来信。她晓得我带了你的信来以后，已快活的忘却一切烦恼而不再作出家之想了，可见你魔力之大，可以立刻转变她的人生观，我们这些做女朋友的实在不够资格安慰她。你托带的200美元，已托家兄代收，并送交珮声，大概不久珮声即有信报告你一切。”从这两封信的内容来看，过去可能有很长一段时间他们彼此没有通信了。曹很消极，以致精神崩溃。这与当时的处境有关系。但胡对她的有意疏远也可能使她很伤心，所以当她接到胡的信后才又重新振作起来走向新的生活。1942年她到复旦大学农学院任教直到1952年。这说明胡适从精神到物质的帮助是起了作用的。之后，曹与胡鸿雁往还那是自然的了。因此，上面的那首诗，从时间上来说很可能是胡适在怀念小表妹的诗句。
