Zorifertinib（AZD3759）是一种可逆性的新一代EGFR TKI，具备强效的血脑屏障穿透能力，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度，即药物吸收后可以完全入脑。
一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%，超过其他靶向药物，现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。
AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者，其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移（n=16）和脑膜转移（n=4）患者，以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者（n=18）。初治患者的颅内ORR（客观缓解率）达到83%之高，颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中，ORR达到28%，DCR达到78%。根据现有的生存数据来看，EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后，其中位PFS（无进展生存期）可达14个月左右，即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，其中位OS（总生存期）也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗，活过了3年。
目前，该药也已经在国内开展了临床试验，包括：
①一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究；
②治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。
近日，《Lancet Respir Med》杂志第一次正式发布了该药物多中心、I期临床试验数据。
从2014年11月到2016年9月，在美国、澳大利亚、韩国以及台湾的11家医院一共招募了67名志愿者，接受了该药物治疗。其中，29名患者入组的是剂量探索队列（也就是分别接受不同浓度的药物，摸索最合适的剂量），另外38名患者入组的是剂量拓展队列（最佳剂量已经在前面的摸索期敲定了，目的是初步验证疗效）。截止到2016年12月12号，依然有23名患者疾病稳定，一直在接受AZD3759的治疗。
在剂量探索阶段，500mg每天2次组有两位患者出现了严重的副作用（皮疹和粘膜炎）。因此，研究者判断200mg或者300mg每天2次，是更合适的剂量。200或300mg每天2次，最主要的副作用是皮疹、腹泻、肝功能异常等，一般都可以控制和处理；3级不良反应发生率低于20%，未出现4级不良反应。以下是从50mg到500mg，各个剂量组副作用发生的具体情况（都是英文，供学有余力的病友慢慢研究；看不懂的病友不要紧，结论就是专家们最后拍板：200mg，每天2次，是最合适的！）
29名入组剂量探索组的患者，对各类已经上市的靶向药，甚至AZD9291都已经耐药，而且接受的AZD3759的剂量是不同的，因此疗效略打折扣。21名脑部转移灶可评价的病友，52%的患者脑部转移灶缩小，其中28%的病友缩小超过30%；2位病友疗效维持时间超过11个月。22名颅外转移灶可评估的病友，36%的患者颅外转移灶有所缩小，没有患者颅外病灶缩小超过30%——从这组数据，我们初步得出一个结论，AZD3759就是控制脑转移特别牛逼，其他靶向药都钻不太进脑子里去，因此派它上，超过一半的病人都能让脑转移缩小；但是，AZD3759似乎对控制颅外的病人，优势不明显，其他靶向药已经耐药的病人，再派它上，疗效一般。
再来看看剂量拓展队列的战况。有18名患者携带EGFR突变、合并脑转移，从来没有吃过其他靶向药，直接吃AZD3759：脑转移的有效率为83%，疾病控制率为89%，其中1人是完全消失；颅外的有效率72%，控制率为94%——有效率70%-80%，控制率90%左右，这大概有点第三代靶向药的水平，只是对脑转移的控制率更牛逼。
此外，有18名患者入组时，合并脑膜转移（脑转移中最难治、生存期最短的一类），之前已经接受过其他靶向药治疗。18名病友中，有4人脑部病灶可评价，1人肿瘤缩小超过30%。对所有合并脑膜转移的病友，进行MRI直接评价脑膜转移的严重程度，4名患者客观有效，14名患者疾病稳定。
目前该药物正在张罗三期临床试验，期待早日上市。
