张骞通西域以后，西域的一些主要国家都与汉朝建立了友好的关系。但西汉末年，由于王莽的倒行逆施，西域诸国纷纷与汉朝断绝了往来。它们分裂成了五十几个小国，被匈奴所控制。光武帝即位后，汉朝再次强大起来，西域诸国都想与汉朝恢复关系，摆脱匈奴的统治。公元73年，东汉明帝派遣班超为使者，带着随从和礼物去结交西域各国。
班超与从事（官名）郭恂带领36名军士，历尽艰辛，首先到达了鄯善国。鄯善国受制于匈奴，被匈奴长期勒索，鄯善王早就心有怨言。他见班超是汉朝的使者，非常高兴，为班超等人摆酒设宴，招待得很周到。但是，当班超说出要与鄯善国联合，一起对付匈奴的时候，匈班超像奴的使者也来到了鄯善国。鄯善王惧怕匈奴，不敢答应班超的请求。班超当机立断，带领手下杀掉了匈奴使者。鄯善王吓得面无人色，赶紧表示与汉朝交好，还决定把自己的儿子送到洛阳当人质。
汉明帝知道了班超在鄯善国的英勇事迹后，非常高兴，把班超提升为军司马，让他继续出使西域。
班超带领原班人马，又来到了鄯善西面的于阗。于阗王也因为害怕匈奴，对班超等人十分冷淡。于阗的一个巫师也从中作梗，说要杀班超的马祭神，不然的话，与汉朝交好神会降罪的。班超假意答应了这个要求，并让巫师自己去牵马。等巫师把马牵过来的时候，班超一刀砍下了他的脑袋，然后拎着人头去见于阗王。于阗王对班超的勇猛早就有所耳闻，见此情景，更加害怕，便也答应了与汉朝交好。
后来，班超等人继续出使西域其他国家，先后又与疏勒、车师等国建立了友好关系。他利用这些国家的兵马去进攻那些仍然跟着匈奴敌视汉朝的国家，用巧妙的战术取得了一系列胜利。最后，西域的50多个国家全部归顺了汉朝。公元91年，东汉政府任命班超为西域都护，负责保护西域诸国，监视匈奴。
班超在西域奋斗了30年，他运用各种方法，帮助西域人解除了匈奴的束缚，使西域重新与内地连为一体，被阻隔了几十年的东西交通大道也再次畅通起来。
