六、适形放射治疗应用的临床意义
众所周知，肿瘤组织与正常组织之间的放射敏感性差别并不显着，放射治疗之所以在不引起正常组织严重损伤的情况下控制肿瘤，是利用正常组织与肿瘤组织放射损伤修复之间的差别，但正常组织这种修复有一定的限度，因此采用物理的方法扩大两者的差别，提高放射治疗的增益比，即最大限度地把照射剂量集中到肿瘤区，杀灭肿瘤细胞，而使周围正常组织和器官少受或免受不必要的照射。传统的放射疗法因照射增益比普遍降低，对肿瘤局部控制能力较差，临床资料证明大约25%或更多的放疗病人死于局部失控或复发，因此提高局部控制率、降低复发或转移是目前治疗肿瘤的主攻方向。强度可调的适形放疗改善了传统放疗的缺陷，不仅可以提高对多种肿瘤的局部控制，而且还可以有效地保护放射线敏感区域，如唾液腺、视通道、脑干，相应的降低并发症的危险，这种先进的放疗技术的出现使广大患者得到更好的放射治疗服务，提高生存率和生存质量。临床观察统计：常规放疗技术照射局部中晚期非小细胞肺癌，最大总剂量达到60Gy，放疗后2年生存率为19.8%，采用适形调强放疗，使肿瘤剂量提高到＞70Gy，2年生存率提高到42%，放射急性和后期并发症未明显增加。另外，解放军第107医院全军肿瘤诊疗中心对40例鼻咽癌进行了统计分析，其中20例行常规放疗，另20例行适形调强放疗，结果：常规放疗后5年生存率为50%，几乎所有患者都有不同程度的口干，适形调强放疗后4年局控率100%，4年总生存率92%，其中10例轻微口干，10例没有口干，虽然这个试验的病例数较少，但已显示出适形调强放射治疗在提高鼻咽癌生存率的同时，又能减轻放射并发症。从临床上讲，靶区剂量的提高，必然导致肿瘤局部控制率的提高，也会减少肿瘤的远处转移，从而提高患者的生存率。因此，适形放疗对因局部控制失败占主要的或对因局控失败可能导致肿瘤转移的患者的治疗更有意义。亦就是说，具有上述特征的肿瘤患者，通过适形放疗，可以提高肿瘤的局部控制率，进而提高其生存率，同时可减少放射引起的副作用和改善患者的生存质量。因此国内外放射治疗专家将IMRT评价为放射肿瘤学史上的一次革命，该技术将是新世纪初放射治疗的主流，它标志着肿瘤放射治疗进入了“精确定位、精确计划设计、精确治疗”为特征的新时代。
第二节 肿瘤的热疗技术
肿瘤的加温治疗，简称热疗（hyperthermia），是用加热方式治疗肿瘤的一种方法，即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，并维持一段时间，以杀死癌细胞，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法。其有着确切的生物学基础，在加温技术不断进步的基础上，已广泛用于临床，目前已成为继外科、放疗、化疗和免疫生物疗法之后的第5种治癌手段。大量的临床研究表明，热疗加放疗或化疗，均有明显的互补和增效作用，能使某些肿瘤的全消率（CR）比单独放疗提高一倍以上，同时又可减轻放疗和化疗的副作用。目前，热疗原则上应与放疗或化疗配合，作为局部进展期癌和复发癌的综合治疗手段之一。今后随着加温技术和加温设备的进一步改进，热疗必将在肿瘤综合治疗中发挥更大的作用。
一、生物学基础
1.细胞水平的热效应
细胞对热的敏感性是不同的，有热敏感和热耐受之别。无论是正常细胞或癌细胞，如果两者都处在增殖状态，对热的敏感性差异不大。但是，增殖停止后的正常细胞和增殖旺盛期的癌细胞相比，癌细胞对热的敏感性高。因此，在临床上用42.5℃以上温度加温治疗时，癌细胞比周围正常细胞更易受热致死。
细胞受热处理后，致死性损伤和亚致死性损伤的比例与加温温度和加温时间成正相关系，加温时间越长、加温温度越高其致死性损伤的细胞数越多。从热的细胞存活曲线得知，在42℃时，曲线比较平坦，致死性损伤的细胞比例较少，当温度达45℃时，曲线变得陡峭，在较短加温时间内，致死性损伤的细胞比例增多，表明了致死性损伤与温度之间的量效关系。热性亚致死损伤的细胞和放射性亚致死损伤一样，在生理环境下经过一段时间后，损伤可被修复而存活。
细胞对热的敏感性据细胞周期而异，通常在DNA合成期（S期）的中期最敏感，在G1期～S期之间和G2期～M期之间有抵抗性。热作用的靶结构除DNA、RNA和蛋白质外，还有细胞膜性结构。
42.5℃以上的温度可抑制DNA的合成和激发脂质过氧化反应破坏细胞膜性结构，使细胞死亡。在实验研究中发现在同一时间用不同温度加温时，使细胞致死所需的活化能是不同的。Arrhenious热效应曲线显示，43℃以上的温度使细胞致死所需的活化能仅为150～160Kcal/mol，而低于43℃时，所需活化能高达350～360Kcal/mol。活化能是激发细胞内化学反应时单位质量所需的能量。单位质量所需的活化能小意味着激发细胞内化学反应容易，细胞易于受热死亡。因此，高温短时加温会取得更好的热效应。
细胞受热后对热产生耐受的特性，叫热耐受性（thermotolerance）。热耐受性不是细胞固有特性，而是一种暂时现象，主要表现为细胞受热后未死亡的细胞在相当一段时间内对热不敏感或产生抗拒。其原因是细胞受热后可合成热休克蛋白（Heating Shock Protein，HSP），这类蛋白编码基因的末端有一段14个碱基的保守序列，可启动HSP-mRNA的转录。大量实验已证明HSP可提高细胞的耐热能力以及抵抗热对细胞的进一步损伤。热耐受的产生和消失据每次加温温度的高低而异，但通常在加温4h后开始出现，16h时达高峰，72h后逐渐消失。因此，每两次热疗时间的间隔时间必须大于72h，这就是为什么在临床上热疗要采用每周1或2次分割的原因。
2.组织水平的热效应
肿瘤组织受热后的热效应高低除与肿瘤内在的细胞水平因素有关外，还与肿瘤外在的环境因素密切相关。具体地说，与分布于肿瘤组织内的血管构成、血流量及血管对热调节能力有关。这些结构和功能状态可直接反映加温区域的氧分压、营养状态、pH状态以及对热的扩散率。实体肿瘤组织分布的血管稀少，且结构不完整，缺少平滑肌和神经支配。因此，肿瘤组织特别是其中心区域常常处于低氧、低营养和低pH状态。低营养和低pH状态是增加细胞对热敏感的良好环境。同时，肿瘤中心区域血流少，对热的扩散率低，温度易升高，且贮热时间长，这是热易于杀伤近肿瘤中心区乏氧细胞的有利因素。因此，热疗与放疗配合，可弥补放疗的不足，达到对乏氧细胞增敏的效果。相反，肿瘤周边区血流丰富，散热快，温度不易升高，且贮热时间短，使热疗对肿瘤周边区的疗效大大降低。因此，在临床上常见到热疗后肿瘤周边出现帽状复发现象。
3.免疫水平的热效应
临床上肿瘤局部热疗后远处转移灶的消失，局部热疗后肿瘤周边大量淋巴细胞，浆细胞的浸润，免疫组化检查表明其为B细胞（CD20）、T细胞（CD95）、巨噬细胞（CD68），这些都表明热疗不仅能直接杀灭肿瘤细胞，并且能启动和增加机体的免疫机制，有效的热疗，特别是不高于42℃的全身热疗，使肿瘤细胞变性、坏死，其分解产物被机体吸收，作为一种抗原刺激，可以刺激机体的免疫系统，提高机体的免疫功能，增加自然杀伤细胞（NK）活性（NK细胞在体内不仅能杀灭血液循环中的肿瘤细胞，还能通过毛细血管内皮间隙运动到组织中的肿瘤细胞周围，并杀灭之），提高巨噬细胞抗肿瘤的作用，可以促进机体白细胞重新分布，提高中性粒细胞比例，促进其移行和趋化作用，促进T淋巴细胞蛋白激酶的活性增强，促进淋巴细胞内部血红蛋白——细胞骨架的极化和伪足的形成，促进淋巴细胞向二级淋巴器官移动，增强集体免疫监视作用。
4.基因水平的热效应
热疗可导致p53和C-Myc等基因改变，增加它们的活性和表达，通过自身的反馈抑制向下调节自身转录的启动，阻止了细胞进入细胞周期，抑制了肿瘤细胞的增殖，诱发肿瘤细胞凋亡。加热可诱导肿瘤细胞的HSP70、CD54、HLA-DR等分子的表达，可诱发对抗同源肿瘤细胞的特异性CTL，HSP70具有抗原递呈作用，其作为分子伴侣将肿瘤特异性抗原递呈给T细胞，或直接诱发NK细胞活性，从而产生抗肿瘤的作用。
5.热效应和温度时间的关系
肿瘤热疗的效应是由肿瘤内温度的高低和时间的长短来决定的。因此，热疗的治癌效果与加温温度和加温时间密切相关，特别是温度高低对疗效的影响尤为显着。因此，反映热效应的基本物理量是温度和时间，这和放疗不完全一样。放疗的生物效应随剂量或能量（组织吸收量）的增加而增大；而热效应是生物细胞持续存在于某一温度（能量）状态下的时间长短，由于温度在体内受到热扩散和热传导等因素的影响，使加温温度难于衡定。因此，组织吸收的能量与加温的时间不一定成比例。热效应的这种双变量因素和生理环境因素影响到热剂量的确定。尽管如此，要定量地评价热疗效果，就需要确定热与生物效应或治疗效果对应的剂量。
Sapareto最早通过一定公式把不同温度换算为43℃等效加温时间（Eq43），作为热剂量。Eq43包含了温度和时间两因素，最初被认为是适当的热剂量，但是，由于Eq43只基于加温的数据，没有考虑和放疗配合的效果、热耐受以及肿瘤环境因素的影响，最终未能用于临床疗效的评价。近年来，在热剂量学概念方面已提出了很多与疗效有关的热参数。常用的热参数有肿瘤内最高温度（Tmax）、平均温度（Tave）和最低温度（Tmin）。Dewhirst提出Tmin和 Tave与预后有关，Tmax与组织损伤有关。但是，与多数临床结果并不一致。
近年，Leopold提出了几个新的热参数：①十分位描记码（Tindex）：指在肿瘤全部测温点的全部温度数据中达某一温度值以上的百分数，如T90表示某一时间内肿瘤所有测温点中大于某一温度（比如大于42℃）的比例达到90%。具体计算方法是将某一时间内肿瘤内测定的所有温度从高到低依次排列，得出任何百分位数的温度值（如T90、T50、T10）。②T90累积时间（CM T90）：指在加温过程中，达到T90的某一温度的累积分钟数；③43℃等效T90累积时间（CEM43T90）：将每一分钟或某一段时间T90的温度值换算成43℃等效时间（分钟），然后将全过程的时间相加。以上这些热参数，特别是T90虽与热疗效果的评价有相关性；但是，这些参数受肿瘤内测温点数及位置的影响较大，且用这些参数评价疗效时，要求肿瘤内测温点数要相当多才有意义（至少10个点），这在有创测温的今天，很难广泛用于临床。总之目前尚无反映热疗量-效关系的最好参数。在临床研究中，可根据情况选用Tmax、Tmin、Tave、T90、CM T90等进行疗效分析。
最近，夏廷毅等基于热主要是对低氧、低pH和低营养的细胞敏感的生物学特性；结合热疗主要是配合放疗或化疗杀灭肿瘤中心区和亚中心区的血供不良细胞的目的；遵循温度在肿瘤组织及邻近正常组织的分布由于受组织内血流量和热扩散率的影响，中心高边缘低的温度分布特征，提出采用像近距离治疗采用剂量参考点那样，以肿瘤中心区域测温点的温度作为温度参考点，以其温度高低和累积时间长短作为指导加温和评价疗效的参数。并在临床研究中获得了参考点温度的高低和累积时间的长短与疗效密切相关，参考点温度大于42.5℃并累积超过30min的比例和获得CR的比例一致的结果。本参数包含了与疗效有关的温度和时间两个因素，同时在加温中对目标温度的实现有明确的指导价值，且测温点数少，重复性好，使疗效的评定易于标准化。
6.热对放疗的增效作用
热疗对放疗的增效作用主要在以下几个方面：①不同周期的细胞对放射和热的敏感性全然不同，S期的肿瘤细胞对放疗抗拒，但对高温特别敏感。②肿瘤细胞所处的环境（氧含量、营养状态及pH）对放射和热的修饰效果完全不同；肿瘤组织中的乏氧细胞对放疗不敏感，但其pH值低，对热敏感，受热后乏氧细胞内pH值进一步下降，溶酶体增多，活性增强，促进乏氧肿瘤细胞死亡。③放射性亚致死损伤后加热处理或热性亚致损伤后放射都会使更多细胞不能修复而死亡。这种多环节的双重抗癌机制的叠加，无疑会使更多的肿瘤细胞死亡。因此，放疗和热疗配合可达互补效应，可提高肿瘤局控率。
