2．受体后信号转导异常
目前认为PI3K 作为一个传递受体TPK 活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织也可见胰岛素对PI3K 的激活作用减弱。PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。此外，还有IRS‐1和IRS‐2的下调使胰岛素引起的经PI3K 介导的信号转导过程受阻。
（二）高血压心肌肥厚
信号转导异常不仅参与了疾病的发生，还参与疾病的发展，以下以高血压导致心肌肥厚为例，说明信号转导在疾病发展中的作用。
高血压血管的改变主要为血管收缩、血管平滑肌细胞的增殖、肥大以及结缔组织含量增加所致的血管阻力增加。长期的血管阻力增加可使左心压力负荷过重，导致左心肌细胞基因表达增强，RNA和蛋白质合成增加，使心肌细胞肥大。在心肌细胞肥大的同时还可有细胞外基质成分以及血管的结构改变，称为心肌重建或重塑（remodeling），它们的发生都与高血压时促细胞增殖的信号转导异常有关。
高血压时心肌肥厚的发生和发展涉及多种促心肌肥厚的信号：①牵拉刺激：由于左心长期压力超负荷，可使心肌细胞受到过多的牵拉，这种机械性的牵拉刺激不仅可直接导致信号转导和基因表达的改变，造成心肌细胞增殖，还能促进全身或局部分泌血管活性物质，生长因子和细胞因子等。②激素信号：高血压时由于神经内分泌系统激活，可使儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、内皮素（ET）‐1等分泌增多，它们能通过GPCR 发挥很强的促进心肌细胞增殖的作用。③局部体液因子：牵拉刺激和一些激素信号可导致心肌组织中生长因子和细胞因子，如TGFβ、FGF 等合成分泌增多。这些信号可激活以下信号转导通路：
1．激活PLC‐PKC 通路
心肌组织中有多种亚型的PKC 存在，它们参与了化学信号和压力负荷所致的心肌肥厚的信号传递。如将自发性高血压大鼠（SHR）腹主动脉缩窄8小时后，心肌的PKC 活性及IP3明显增高。将心肌细胞培养在硅胶膜上，牵拉膜使心肌细胞伸展，早期即出现磷脂酶C的活性增高，并通过其产物DAG导致PKC 的激活。PKC 还是上述多种激素如Ang Ⅱ等和生长因子信号传递途径中的一个重要的蛋白激酶。激活的PKC 可通过多种机制促进基因表达，刺激细胞的增殖，故在高血压心肌肥厚的形成中发挥重要作用。该酶激活后还可造成心肌细胞基因表达模式的改变，使心肌细胞呈现胚胎期心肌细胞的特点，如PKC 可使β‐肌球蛋白重链（β‐MHC）基因转录增加8倍，使原在成熟心肌中存在的α 型MHC 转为胚胎期的β‐MHC，而β‐MHC 比α 型的收缩力低。
2．激活MAPK 家族的信号通路
肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和内皮素等化学信号以及心肌细胞的牵拉刺激还能激活MAPK 家族的ERK、JNK 和p38。激活的MAPK 家族成员能转入核中，通过使转录因子磷酸化调节基因表达。促进心肌细胞的增殖，参与心肌肥大的形成。
3．使细胞内Na＋、Ca2＋等阳离子浓度增高
高血压时上述胞外信号可通过不同机制使心肌细胞内Na＋、Ca2＋浓度升高。如心肌细胞被拉长，细胞膜变形，可使离子通道异常、Na＋内流增多；机械性刺激、Ang Ⅱ和生长因子等分泌增多，还可通过PLC‐IP3途径使细胞内Ca2＋浓度升高。实验还表明，高血压心肌肥厚时心肌细胞上的钙受体密度升高，其增加幅度与心肌细胞的肥厚程度呈正相关；细胞外信号还可通过PLC‐PKC 途径激活细胞膜上的Na＋／H＋交换蛋白‐1（NHE‐1），该蛋白能以等分子的比例进行细胞内外的Na＋／H＋交换，使细胞内Na＋浓度增高和细胞内碱化。细胞内Na＋、Ca2＋浓度增高和碱化的同时，心肌细胞内的RNA、蛋白质合成增多。
此外，牵拉刺激和化学信号（如生长因子和细胞因子）还能激活心肌细胞中PI‐3K 通路和JAK‐STAT 通路。它们能促进细胞周期的运行，导致心肌细胞的增殖。
综上所述，引发高血压心肌肥厚的信号转导是非常复杂的，上述激活的信号转导通路可导致基因表达的改变，诱导心肌细胞RNA 和蛋白质的合成，最终导致细胞的增生肥大。
心肌肥大能增加心肌的收缩力，有代偿作用。但如心肌过度肥大，可使心肌组织发生不同程度的缺血缺氧，能量生成障碍；而心肌基质成分（如胶原纤维）的增多和沉积则可造成心室重建，降低心肌的收缩性和顺应性。
（三）肿瘤
正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。
1．促细胞增殖的信号转导过强
（1）生长因子产生增多 自分泌机制在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。已证明多种肿瘤组织能分泌生长因子，如转化生长因子α （TGFα）、成纤维细胞生长因子（FGF）、PDGF 等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。
（2）受体的改变
1）某些生长因子受体表达异常增多：大量实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。如已在多种人的肿瘤细胞，如前列腺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、卵巢癌中发现有编码表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor，EGFR）的原癌基因c‐erb‐B 的扩增及EGFR的过度表达。EGFR 既是表皮生长因子（EGF）的受体，也是TGFα 的受体。EGFR 增多使肿瘤细胞对TGFGα 和EGF 的反应性增强，促增殖效应更为明显。还有报道，神经胶质细胞瘤中神经生长因子受体（NGFR）明显增多，人多发性骨髓瘤细胞及成人T 细胞白血病（ATL）细胞膜上的IL‐2受体及IL‐6受体表达异常增高，且增高值与病情的严重程度呈正相关。
此外，已在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤组织中证实有VEGF 受体、FGF 受体以及PDGF 受体的高表达。这些生长因子受体能介导相应生长因子促进血管生成的作用，在肿瘤的进展过程中也起着重要作用。
2）突变使受体组成型激活：已在多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活突变。如在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中发现一种缺失了N 端配体结合区的头部截短的EGFR，这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖转化。
（3）细胞内信号转导蛋白的改变 在人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致Ras 自身GTP 酶活性下降，而且能抵抗GTPase 活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）的作用，使RasGTP 不能转变成RasGDP 而始终处于GTP 结合的活性态，造成Ras‐Raf‐MEK‐ERK通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。
在肿瘤组织中还发现有某些编码蛋白激酶的癌基因（如src 癌基因）的表达增加，syc 的产物具有较高的PTK 活性，可催化下游信号转导蛋白的酪氨酸残基磷酸化，促进细胞异常增殖。
2．抑制细胞增殖的信号转导过弱
细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能是生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失。转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）对多种肿瘤细胞具有抑制增殖及激活凋亡的作用，TGFβ 受体（TβR）是具有丝／苏氨酸蛋白激酶（PSTK）活性的受体，分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅱ型受体与配体结合后，与Ⅰ型受体形成寡聚体，并使Ⅰ型受体磷酸化，激活的Ⅰ型受体能使Smad蛋白家族的丝／苏氨酸残基磷酸化，之后Smad 以二聚体的形式转入核内，调节靶基因的转录，通过抑制细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）的表达，诱导P21waf1、P27kip1和P15ink4b 等CDK 抑制因子的产生，将细胞阻滞于G1期。
已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有TGFβ Ⅱ型受体（TβR Ⅱ）的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体和Smad 的突变可使TGFβ 的信号转导障碍，使细胞逃脱TGFβ 的增殖负调控从而发生肿瘤。
综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响。引起细胞信号转导障碍的原因很多，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性或继发性损伤。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现。细胞信号转导障碍既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。
（金可可）
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