机体所有生命活动都与细胞信号转导（cellular signal transduction ）有关，细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
通过受体感受信息分子的刺激，再经复杂的信号转导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程称为细胞信号转导。信息分子按其化学性质分为水溶性和脂溶性两大类。受体是指能识别和特异结合特定的信号（配体）并引起生物效应的蛋白质，受体包括膜受体和核受体两大类，前者占受体的绝大多数。膜受体一般具有胞外的配体结合区、跨膜区和胞内区。水溶性信息分子如肽类激素、生长因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等与膜受体结合，进而经胞内信号转导的级联反应将细胞外信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，这一过程称为跨膜信号转导。核受体分布于胞浆或核内，与脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等结合，通过改变靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。当细胞信号转导途径中一个或多个环节出现异常时，则可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
第一节 细胞信号转导的主要途径
一、G蛋白介导的细胞信号转导途径
G蛋白是指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族，分为两类：①由α、β 和γ 亚单位组成的异三聚体，Gα亚基可分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族，其中Gα能与GTP或GDP结合，并具有内在的GTP酶活性。G蛋白通过与GTP结合（激活态）和GDP结合（失活态）状态的转换导致信号的转导或终止。在跨膜信号转导通路中起分子开关的作用，而操纵G蛋白这个分子开关的就是受体。目前发现的G蛋白耦联受体（G protein coupling receptors，GPCR）已达300种以上，它们在结构上的共同特征是单一肽链7次穿越细胞膜，称为7次跨膜受体。GPCR 基因家族是迄今发现的最大受体超家族，GPCR 的配体包括多种激素（去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等）、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味等，它们在细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。此外，GPCR 还介导多种药物，如β 肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。当受体被配体激活后，Gα上的GDP 为GTP 所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP‐Gα 和Gβγ 两部分，它们可分别与效应蛋白作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。Gα 上的GTP 酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，Gα 与Gβγ 又结合成无活性的三聚体。
（一）腺苷酸环化酶途径
在腺苷酸环化酶（AC）信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白：刺激型G蛋白（Gs）与抑制型G蛋白（Gi）。Gs 可激活AC，产生第二信使cAMP，而Gi抑制AC活性，导致cAMP水平降低。β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后与Gs耦联，活化的Gsα增加AC活性，促进cAMP生成。而α2肾上腺素受体、M2胆碱受体及血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体等激活则与Gi耦联，抑制cAMP的生成。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节其功能。例如，肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加，通过PKA促进磷酸化酶激酶活化，增加糖原分解；如心肌细胞膜上的L型Ca2＋通道磷酸化，促进心肌钙转运，提高心肌收缩力；进入核内的PKA还能磷酸化作为转录因子的cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB），促进该蛋白与靶基因中的cAMP 反应元件（CRE）结合，激活靶基因转录。
（二）磷脂酶C 途径
α1肾上腺素受体、内皮素受体和Ang Ⅱ受体等激活可与Gq结合，激活细胞膜磷脂酶C（PLC）β亚型，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2＋释放，Ca2＋可作为第二信使启动多种细胞反应。例如，激发胰岛β细胞的胞吐作用，促进胰岛素释放；与心肌和骨骼肌的肌钙蛋白结合，触发肌肉收缩。Ca2＋还可与钙调蛋白（calmodulin，CaM）结合，激活Ca2＋‐CaM依赖性蛋白激酶，经磷酸化靶蛋白或转录因子产生生物学作用。DAG与Ca2＋协调活化蛋白激酶C（PKC），激活的PKC 催化靶蛋白磷酸化，改变其生物活性。例如，PKC 促进细胞膜Na＋‐H＋交换蛋白磷酸化，增加H＋外流；促进表皮生长因子受体磷酸化，参与受体的下调。激活的PKC 也可通过磷酸化转录因子AP‐1、NF‐κB 等，促进靶基因转录和细胞的增殖与肥大。
二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）是一类能催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白激酶，其共同结构特征是羧基端有典型的TPK 结构和自身磷酸化位点。该酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化。通过蛋白质磷酸化的级联反应传递信息，导致生物效应。
TPK 介导的信号转导分受体途径和非受体途经两大类。
（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RTPK）信号转导途径
RTPK 是由50多种受体组成的超家族，其共同的结构特征是单次跨膜受体，胞内区含有TPK。配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等，与生长发育、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。
生长因子与受体结合，使受体发生二聚化后TPK 激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。
1．经Ras 蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）MAPK 家族与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质，可由多种方式激活，其中研究较多的是Ras‐Raf‐MEK‐ERK 途径。如EGF 与其受体结合激活TPK 后，进一步级联活化Ras、Raf （又称MAPKKK）、MEK（又称MAPKK），最终导致MAPK家族中的细胞外信号调节激酶（ERK）激活。激活的ERK可促进胞浆靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性，如激活磷脂酶A2；激活调节蛋白质翻译的激酶等。ERK入核可使多种转录因子磷酸化，如促进血清反应因子（SRF）磷酸化，使其与含有血清反应元件（SRE）的靶基因启动子相结合，增强转录活性。
2．经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C（PKC）
受体TPK 的磷酸化酪氨酸位点可与PLCγ 亚型结合，经激活PLCγ 水解PIP2，生成IP3和DAG，IP3引起胞内Ca2＋浓度升高；DAG则激活PKC，进而引发相应的下游细胞信号转导。
3．激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）
PI3K 是由p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异二聚体。PI3K 的p85与受体磷酸化的酪氨酸相结合，调节p110催化亚单位的活性，促进底物蛋白磷酸化，在细胞生长与代谢的调节中发挥重要作用。例如，PI3K 可促进细胞由G1期进入S 期；p110能与Ras‐GTP 结合，参与细胞生长的调节。
（二）非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
非受体TPK 信号转导途径指的是膜受体本身无TPK 活性，但膜受体的胞内区有与胞内TPK 结合的位点。此途径配体以细胞因子为代表，包括白介素（IL）、干扰素（IFN）、红细胞生成素（EPO）及生长激素（GH）等，主要参与免疫、造血和生长的调节。非受体TPK 的调节机制差异较大，JAK 激酶是起重要作用的非受体酪氨酸蛋白激酶之一，JAK 激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生长激素为例说明其信号转导途径（图7‐4）。
生长激素与受体结合并使受体发生二聚化，激活受体的胞内区与胞浆JAK 家族结合，并使JAK2和生长激素受体上的酪氨酸磷酸化。GH 受体／JAK2复合体进而催化信号转导和转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）中的酪氨酸磷酸化，并形成STAT 二聚体转移入核，与靶基因DNA上游的相应序列结合，诱导c‐fos，c‐myc，c‐jun，胰岛素和细胞色素P450等基因的表达，促进多种蛋白质和激素的合成，进而促进机体的生长和发育。
三、核受体介导的信号转导途径
按其结构与功能分为：①类固醇激素受体家族，包括糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。类固醇激素受体（除雌激素受体位于核内）位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP 与受体解离，暴露DNA 结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与DNA 上的激素反应元件（HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录。②甲状腺素受体家族，包括甲状腺素、维生素D和维A 酸受体等。此类受体位于核内，不与HSP结合，多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合，配体入核与受体结合后，激活受体并经HRE调节基因转录。
近年来的研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交叉对话（crosstalk）即相互调节，从而构成复杂的信号转导网络。例如，Giβγ 可通过激活PLCβ，引起腺苷酸环化酶及PLC介导的信号转导途径之间的交互调节。某些GPCRs也可激活ERK。因此，在细胞信号转导的研究中，不但要注意单个信号转导途径中的信号传递，更要注意众多信号转导途径之间的网络调节。
第二节 细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病的关系十分复杂，涉及受体、信号转导蛋白、效应蛋白、转录因子等多个水平的变化。无论任何环节出现异常，都可使相应的信号转导过程受阻，导致细胞的应答反应减弱或丧失，或者发生过度反应，这些均可导致疾病的发生。在某些疾病，可因信号转导系统的单个环节原发性损伤引起疾病的发生；而在大多数情况下，细胞信号转导系统的改变可以继发于某种疾病或病理过程，而其功能紊乱又促进了疾病的发展。
一、受体异常与疾病
因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。按其功能状态可以分为：①功能丧失性改变。由于受体数量减少引起的下调，或靶细胞对配体刺激的反应性减弱造成的减敏，使细胞的应答反应减弱或丧失；②功能增强性改变：受体上调、在缺乏配体时自发激活、对正常配体发生增敏，以及对其他配体发生反应，均可使受体功能增强。
（一）遗传性受体病
由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的遗传性疾病。
1．家族性高胆固醇血症（FH）
FH 是由于编码低密度脂蛋白（LDL）受体的基因突变，使细胞表面LDL 受体减少或缺失，引起的脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。
人编码LDL 受体的基因位于19号染色体短臂，含18个外显子和17个内含子，编码839个氨基酸残基组成的受体蛋白和由21个氨基酸残基组成的信号肽。LDL 受体前体由粗面内质网合成，在高尔基体经装配和修饰成为成熟的受体，再转移到细胞膜表面。LDL受体能特异性识别载脂蛋白的某些亚类，与血浆中富含胆固醇的LDL 颗粒相结合。与LDL 结合的受体聚集成簇，经内吞作用进入核内体。在核内体内，受体与LDL 解离，经再循环回到细胞膜表面。LDL 被转运到溶酶体内降解并释放出胆固醇，用于合成细胞膜和参与含胆固醇物质的代谢，从而降低血浆胆固醇含量。
按LDL 受体突变的类型及分子机制可分为：①受体合成障碍：最常见，约占50%；②受体转运障碍：在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体；③受体与配体结合障碍：
受体的配体结合区缺乏或变异；④受体成簇和内吞缺陷：因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL 结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL 进入细胞；⑤受体再循环障碍：基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。
