蒋、冯、阎军阀混战结束后，蒋介石立即调集十多个师的兵力对红军进行“围剿”，并组建和加强了湖北、福建、江西等省的“剿匪”总指挥部。
在“围剿”方法上，也由过去的几省军阀联合“会剿”转为由蒋介石统一组织和指挥的“会剿”，在湖北，分别任命了鄂西、鄂北、鄂南、鄂东“剿匪”司令。以何键为首的湘军，在结束了对桂军的作战之后，也调集主力向红军进攻。
十二月初，国民党军第十九师李觉部纠集湘西土著武装、湖南警备第一军陈渠珍部等共两个多师的兵力进攻红二军团。一路陷石门，一路（主力）从临澧向澧州逐步推进，八日晚进抵澧水南岸之停弦渡、万河、宝塔湾一线，其一部并渡过澧水占领了合口。与此同时，敌第十六师彭位仁部则从沅江向南县、华容进犯，新十一师残部自新洲配合第十九师进行的反扑。此外，在红军南下津澧之时，国民党军李宗鉴部乘机重占了公安，威胁红二军团侧后。
由于澧州战斗旷日持久不能结束，而且敌援兵已相继赶到，红军不得不自津、澧撤退。十二月九日，至松滋杨林市、街河市一线休整。红二军于十二日重占公安，并以第十二团少数兵力掩护伤病员及物资返回洪湖根据地。本来就极少成功可能的南征至此结束。
在红二军团第二次进攻津、澧期间，国民党军已陆续在洪湖根据地周围集结，监利、潜江、华容县城相继失守，湘鄂西特委要邓中夏立即率红二军团返回洪湖准备迎击敌人的“围剿”。但邓中夏片面强调洪湖地区河流、湖泊太多，不利部队行动，主张红军主力离开洪湖地区，另找地方“创建第二中央苏区”，拒绝接受特委意见。贺龙、段德昌等前委大多数同志，积极支持特委意见，认为洪湖是老根据地，有广泛而深厚的群众基础，只要坚决依靠广大群众完全能够打破敌人的围攻，坚决反对红军主力远离洪湖地区的主张。但邓中夏否决了前委大多数同志的正确意见，并将坚持正确主张的红六军军长段德昌调离主力部队，改任湘鄂西联县政府赤卫总队长，以汤慕禹接任红六军军长。于是，段德昌带领一部分伤病员返回了洪湖根据地。
红二军团退至杨林市一带后，洪湖形势更加紧张，特委再次要求红二军团迅速返回洪湖根据地。邓中夏仍然拒绝接受特委的意见，并于十二日、十四日先后两次召开前委会议，不顾前委多数同志的反对，决定以松滋刘家场中心“选择阵地以待敌至”，与其决战。同时，又拟令红六军向松滋等地进攻，创建“第二中央苏区”。当此决策不定之时，他同意了贺龙为解除侧后威胁，保持洪湖根据地的通路，攻占公安的建议，令红二军攻占了公安城，但红六军仍分置于杨林市、街河市不动，以致延误了时间，未能集中力量作好迎击敌人的部署。
这时国民党军继续向红军进逼。十七日晨，从宝塔市、官桥、石子滩一线发动猛烈进攻，以优势兵力突入了红军阵地，其中一路迂回占领了西斋。红六军因兵力分散，未能击退进攻之敌。十八日，敌一部突入街河市以北地区，另一部接近杨林市，直接威胁军团指挥机关，形成了分割包围的态势。
是日晚，军团指挥部向刘家场转移，并命令各部队撤退。红六军四十八团和五十一团各一部约千余人，因被敌隔断与主力失掉联系，返回了洪湖根据地。
红二军在公安得悉敌向杨林市进攻，即迅速集中主力驰援。二十日，在谷升寺击退进攻公安之敌后，得悉军团指挥部已向刘家场转移，即经申津渡向刘家场靠拢。二十四日，全军团在刘家场集合，经子良坪、泥沙、赤绥河、南北墩向鹤峰转移。
红二军团南征，共歼敌六千余人，先后解放了南县、华容、藕池、石首、公安、石门、津市、临澧等城镇及广大乡村，取得了很大胜利。但由于邓中夏坚持执行第二次“左”倾路线，没有采取巩固地向前发展的方针，军事斗争与根据地建设脱节，以致所占城镇得而复失，而在杨林市地区又进退迟疑，丧失主动，以致遭受重大损失，红军伤亡两千余人，仅红六军减员就达四分之一。对于这种指导的失误，后来邓中夏也有所觉悟。他说：“这个时期的总路线完全是盲动主义的立三路线，他的特点是脱离后方根据地，脱离群众，只凭军事行动向中心城市发展”。“渡江以来，我们军事行动的最大错误，在于成了单纯的军事行动”。
红二军团转战湘鄂边，改编为红三军
湘鄂边界山岳连绵，敌人统治比较薄弱，在红二军团南征期间，处于一个相对稳定时期。一九三○年十二月下旬，红二军团转移到湘鄂边的鹤峰一带时，正值隆冬，部队给养匮乏，减员很大，士气低落。
此时，原活动于川东石柱、涪陵地区，由甘占元、覃伯卿、张轩等领导的一支部队，共三千余人，有枪两千余支，因受川军王陵基部和鄂西军阀部队的追击，处境窘迫，进入鹤峰地区。这支部队情况相当复杂。甘占元部是从川军第三师中分化出来的；张轩部原为川军杨森所属；覃伯卿部原是****川东特委领导的游击队，后自行转向鄂西地区。这几支武装在国民党军的进攻下，联合了起来，但又保持各自的独立性。在共产党员覃伯卿的影响下，他们打起“共产军”的旗号，提出劫富济贫的口号，分成第一路（甘）、第二路（张）、第三路（覃）军，准备投靠共产党，投靠贺龙。进入鄂西后，通过哥老会关系，与贺英部取得了联系，想在此获得立足之地。湘鄂边党组织及贺英及时将这一情况报告了红二军团。军团前委在分析这一情况时，认为，这支部队是反革命武装，是一支改组派军队，不可信任，否认了覃伯卿共产党员身分，决定以武力解决。十二月二十八日，红二军团总指挥部以邀请甘、覃、张等赴宴的方式，当场将他们逮捕，并处决了团以上官佐三十余人。二十九日在五里坪将该部全部缴械，除从中挑选千余人编人红军外，其余全部遣散。此举缴获各种枪两千余支，是红二军团在杨林市失败后的一次大的补充。在对这支部队的处理上，军团前委受“左”倾思想的影响，没有采取区别对待的政策，甚至错杀了共产党人覃伯卿，对以后争取和瓦解土著武装产生了不良影响。
解决甘、张、覃等部后，前委在走马坪开会讨论部队的行动方针问题。由于邓中夏还没有从南征失利的教训中清醒过来，仍然幻想依靠单纯军事行动迅速取得胜利，认为“一俟稍微整顿后，当然应坚决的将全军团坚决（率领）出山再打硬仗”。“不怕敌人如何强大，我们只要将敌人弱点击破，方（就）能解除敌人对我们的包围”。因此，决定二日内红二军出山，十日内红六军出山，第一步先打石门，准备依托五峰、鹤峰，在武陵山区创建根据地。
自杨林市战斗后，何键为加强对湘西的控制，将陈渠珍部编为新三十四师，对其他各土著武装分别封以团或旅的番号加以笼络，还先后编成桑植、湘乡、益阳、岳阳、桃源、慈利、石门、沅陵等县保安大队或保安团，任命第十九师师长李觉为第一区“剿匪”司令，统一指挥湘西国民党军“清乡”。
一九三一年一月初，红军向石门进攻时，正值敌人在石门西北乡一带“清乡”。红军进至白沙渡一带，与第十九师二团及新三十四师顾家齐支队遭遇，激战竟日，敌向东南败退。军团命令红六军跟踪追击，红二军经新关占石门断敌退路。次日拂晓，红二军占领石门城。红六军进到瓜子峪、扩市、七家峪一线。因退却之敌在笔架山、油家坪一线高地进行顽抗，双方形成对峙局面。
为歼灭该敌，军团乃令红二军自石门北进，协同红六军进行夹击。红二军自石门经新关进至松林峪、白云山一线时，与自新安、合口方向赶来增援的敌第十九师遭遇。敌人除地面部队外尚有飞机数架助战。战至下午五时许，红二军团主力撤出战斗，向磨岗隘方向转移。敌人随后尾追。转移途中，红军在石门群众和赤卫队的积极支援下，于桐子溪、袁公渡、磨岗隘等地进行了顽强的阻击战，红二军一部从九里坡向敌侧翼猛烈攻击，予敌以重大杀伤后，退出战斗。此次在轻敌冒进思想指导下，东下石门，“打硬仗”的行动就此失败。
石门战斗后，红二军团由于伤亡过大，无力进行较大战斗，遂转至五峰、长阳、巴东、建始等地游击，并会合了湘鄂边独立团。一九三一年一月二十九日，红二军团攻克龙舟坪（今长阳），歼敌千余，恢复了县苏维埃。之后，在各县地方武装配合下，又先后歼灭了长阳、五峰等地几股团防，配合地方工作建立了游击队。但由于湘鄂边地区人力、物力均甚缺乏，根据地人民虽尽全力支援红军，仍不能满足部队需要，加之连续战斗，得不到及时的休息和补充，部队锐减至万余人，处境十分艰难，鉴于以上情况，前委乃于一九三一年二月底决定在枝柘坪休整一个月，并派红六军十七师到松滋、公安一带筹集粮食。
红二军团在枝柘坪休整期间，洪湖根据地正处于极其困难的反“围剿”斗争时期，沔阳、潜江、江陵地区几乎全部陷于敌手，根据地遭受了严重破坏和摧残。湘鄂西特委再次发信，批评邓中夏“根本违背国际和中央的路线，实行逃跑主义，不要群众和苏维埃根据地”。在二月十六日的一封信中写道：“二军团走后四个多月没有与赤区取得联系，又正当（敌人）加紧进攻苏区之时，我们只有坏枪数百支，而子弹又非常缺乏，敌人一万余人向我进攻，兵工厂、医院均被焚毁，损失二十余万元，牺牲群众万余人，沔阳群众完全反水，数百里苏区几乎（无）一处不被白军摧残，我们认为湘鄂西党现在遭受了这一严重的打击与困难，完全要你负责。”湘鄂西特委要红二军团立即回援洪湖地区粉碎敌人的“围剿”，以恢复根据地。红二军团的广大指战员对洪湖根据地的反“围剿”斗争十分关心，也积极要求回援洪湖。为了确定部队的行动方针，红二军团于三月底、四月初在枝柘坪召开前委会议和党员代表大会。会议争论十分激烈，争论的焦点是在洪湖根据地反“围剿”期间红二军团的行动方向问题。当时有两种主张：一是“上山”，一是“下湖”。
贺龙和绝大多数与会者主张下湖，回鄂西参加反“围剿”斗争。洪湖根据地地跨襄河、长江，处于重要战略地位，可依托河、湖、港、汉以及与红军血肉相联的根据地人民的支援，打击敌人。但邓中夏却在敌人“围剿”的恶劣形势下，丧失了对洪湖根据地斗争的胜利信心，继续坚持其上山的主张，死抱着“依山建军向平原发展”的模式，要另创根据地。广大干部、战士对此极为不满，认为这是“退却逃跑”，坚决要求回援洪湖，经过争论，邓中夏虽然承认了援救洪湖的必要性，但仍片面强调洪湖地区地形不利，要通过另创根据地策应洪湖的反“围剿”斗争。在邓中夏坚持下，最后确定了“开辟荆（门）、当（阳）、远（安）地区，进逼宜（昌）、沙（市），联系洪湖”的“北渡军事计划”。计划说：“本军北渡的主要目的，当然是解江陵、石首、监利、沔阳赤区之围，唯江、石、监、沔赤区现在白军重重包围之中，本军不宜陷入重围，而应采取击魏救赵之计，占领荆、当、远为根据地”。“这样去解江、石、监、沔之围才是正确的”。还说“本军过去未执行很巩固地向前发展的原则，以致轻于脱离后方，已经铸成大错”，“现时不能一错再错，如果此时不顾一切冲入江、石、监、沔赤区，小部‘跑兵’难（虽）可幸存”，“但无地势足资依据”，“而且湖港分歧，大部队难以展开，大部队当然不能藏躲，藏躲是自取灭亡”，“虽然江、石、监、沔赤区危急，无疑本军应当援救，但援救必选稳当方法，方于赤区有益与本军无害”，否则“从井救人，人固不救，求者亦死”。结果洪湖根据地的反“围剿”斗争，由于失去了主力红军的支持，损失很大。
枝柘坪会议后，根据****中央指示，红二军团缩编为红三军，贺龙任军长，邓中夏任政治委员，孙德清任参谋长，柳克明任政治部主任。原红二、红六军分别改编为红七、红八师。红七师师长由孙德清兼任，政治委员为李剑如，下辖十九、二十、二十一团；红八师师长王一鸣，政治委员王鹤，下辖二十二、二十三、二十四团。另拟定由洪湖苏区的部队编成红九师；并选出邓中夏、贺龙、柳克明、孙德清等七人组成红三军前敌委员会。
在红三军北上以前，为进一步健全湘鄂边根据地的领导机构，于四月二日在枝柘坪召开了鹤峰、五峰、石门、长阳、桑植五县的党代表大会，组成了湘鄂边分区特委，以周小康任书记。另外，还整顿了各县地方武装，将湘鄂边独立团改编为红三军教导第一师，由王炳南任师长，陈协平任政治委员，董朗任参谋长，在湘鄂边根据地坚持斗争。
创建鄂西北苏区
一九三一年四月初，红三军根据枝柘坪会议的决定开始北上。四日在野三关、三兴观等地歼灭守敌川军戴天明旅的段少卿团后，乘胜占领巴东，顺利渡过长江，连克兴山、秭归两城。在巴兴归根据地作短期休整，予当地党和红军以指导帮助后，向东挺进，四月十三日攻占了远安。十八日，红八师攻克荆门，红七师攻打当阳。驻宜昌、沙市等处的川军第二十一军教导师第三旅及鄂军第四十八师补充第一、第二团等部急忙增援。在此情况下，红七师被迫放弃攻城计划，撤至玉泉山、慈化寺一线与敌展开激战，红八师二十二团前往增援，仍未能将敌击退。此时，远安已陷于敌手，红三军乃撤至远安以北地区，以马良坪为中心展开地方工作。不久，敌集中第五十一师范石生部、第六十九师赵冠英部及教导师第三旅郭勋部共十几个团的兵力对红三军发起围攻，企图将红军围歼于远安、南漳地区。五月十一日，各路敌人向马良坪合围。激战竟日，未能将敌击退。当晚，红三军向北突围，经歇马河、保康、大观音堂进入鄂西北地区。红八师二十二团在战斗中被敌人割断，与主力失掉联系，在团长许光达率领下，向西突围，转至房县、兴山交界的九道梁地区。当红军占领远安、荆门之时，本可顺势东下进入洪湖，马良坪战斗失利后，也有可能在荆、当、远地区游击，逐步向东发展，联系洪湖地区，但由于邓中夏不愿回到近在咫尺的洪湖根据地，又没有根据当时敌情不十分严重的情况，分兵发动群众，创建新的根据地，因而“造成荆当远为根据地，以解江（陵）、石（首）、监（利）、沔（阳）之围”的军事计划未能实现，
红三军的北渡也未能给洪湖根据地的反“围剿”斗争以直接、有力的支援。
红三军主力向北转移途中，在经过大观音堂时与****鄂豫边特委领导的薤山游击队会合，随后攻占了谷城以西的石花街。此时，因洪湖及襄枣宜根据地的红军积极活动，国民党军第四十八师补充第一、第二团调往沙洋，第五十一师主力撤回钟祥、枣阳一带，红三军当面敌人兵力相对减少。同时，红三军自枝柘坪出发以来，转战千里，伤亡也很大。前委根据上述情况，决定集中兵力攻占均州，以此为依托，在均州、房县、保康、南漳地区创建鄂西北根据地。鄂西北地处鄂、豫、川、陕边界和武当山区，地形险要，反动统治比较薄弱，物产也比较丰富，对建立根据地较为有利。其不利条件是道教盛行，各种封建迷信武装力量甚大，是开展工作、争取群众的极大障碍。红三军前委为争取广大群众，打击坚持与红军为敌的反动势力，决定根据不同情况对“神兵”采取分化、瓦解和争取的政策。同时，对部队进行尊重宗教信仰、保护寺庙的教育，要求全体人员严格遵守政策纪律，因而受到了道友僧众的欢迎，得到了他们的支持。
部队在石花街休息五天以后，经小店子、草店向均州进攻。均州城垣高大坚固，守敌为第六十九师赵冠英部的一个营。在攻城战斗中，红军发扬了英勇顽强、机智灵活的战斗作风，并争取了一部分“神兵”配合作战。经一昼夜的攻击，歼灭守敌大部，占领了均州县城。均州解放后，红三军抽调一部分干部开展地方工作，同时，继续攻打陨阳，因守敌加强而未攻克。
六月初，国民党军第五十一师一五二旅李柱中部纠集鄂豫边悍匪张连三等部向红三军进攻。九日，红三军撤离均州，依托武当山麓的孙家湾、元和观等地的有利地形展开阻击战。十一日，敌在反动“神兵”配合下分三路向元和观、老营宫阵地强攻。红三军为争取主动，给敌以重大杀伤后，于十四日翻越武当山向房县转移，十八日占领房县。
红三军占领房县后，即以各级政治机关为核心，组织大批干部战士开展地方工作，成立以柳克明任书记的****鄂西分特委，加强了对地方工作的统一领导。在分特委的领导下，红三军上下团结一致努力工作，以房县为中心的鄂西北根据地发展很快，在东至谷城的草店、石花街，西至门古寺、九峰山，南北自盘水河至大木厂，连绵数百里的狭长地区内，先后建立了十四个区和一百零五个乡的苏维埃政府，拥有人口二十余万，并且建立了赤卫队、红色补充军、游击队等群众武装，以及工会、劳动妇女协会、童子团、少先队等群众组织。以后，分特委又进一步领导群众进行分配土地的斗争，使根据地人民的觉悟日益提高。由于鄂西北苏区的开辟，使红三军结束了前一时期人不歇脚、马不停蹄的流动生活，得到必要的休整和补充。七月间，许光达得知红三军占领房县，即率第二十二团自九道梁到达房县与主力会合。
国民党军为迅速搞掉这块新生的革命根据地，以第一五二旅李柱中部纠集均州、郧阳之张连三、马大脚以及谷城的赵文启等反动地方武装，共约九个团的兵力，自东、北两面进攻房县。七月二十五日，张连三部两个步兵团、一个骑兵团集结于石弦、毛塔河一带，七月三十日袭占了大木场，八月一日又进至连三坡等地，企图突袭房县城。当时红军主力正在青峰镇以东地区开展地方工作，房县只有第二十二团一部及军特务营，情况相当紧急。贺龙、邓中夏亲自率部迎敌，并急调红八师一个团增援。战斗持续三天三夜，将敌击溃，毙俘敌营长以下四百余人。因连日大雨，山洪暴发，部队行动困难，未能将敌全歼。
在张连三部向房县进攻时，李柱中、赵文启部也分两路自谷城进犯苏区。红七师及教导团在当地游击队及广大群众武装配合下，于石花街以西地区积极阻击敌人，给敌以很大杀伤。之后，红七师根据当时情况，于八月十四日撤出保康，十八日又将赵文启部阻止于八道河地区，李柱中旅到青峰镇后，亦被阻止在梅花山、阧口河一线。至二十三日，红八师经黄连树、观音堂击敌侧后。敌见势不利，仓皇逃跑，被红军追歼一部。至此，敌人的进犯被粉碎。
