4)对利尿剂的反应和利尿剂抵抗：轻度心衰患者即使小剂量利尿剂也反应良好，因为利尿剂从肠道吸收速度快，到达肾小管的速度也快；然而，随着心衰的进展，肠管水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟，加之，由于肾血流和肾功能减低，药物转运到损害。因而当心衰进展恶化时常需加大利尿剂剂量。最终再大的剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。非甾体止痛剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是襻利尿剂，并促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。
(3)不良作用。
1)电解质丢失：利尿剂可引起低钠、低钾、低镁血症，而诱发心律失常。RALES(randomizedaldactoneevaluationstudy)试验表明，小剂量螺内醋(20mgd)与ACEI以及襻利尿剂合用是安全的。
出现低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症，因二者治疗原则不同。缺钠性低钠血症发生于大量利尿后，属容量减少性低钠血症。患者可有直立性低血压，尿少而比重高，治疗应予补充钠盐。稀释性低钠血症又称难治性水肿，见于心衰进行性恶化者。此时钠、水有潴留，而水潴留多于钠潴留，称高容量性低钠血症。患者尿少而比重低，治疗应严格限制入水量，并按利尿剂抵抗处理。
2)神经一髓的激活：利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌，特别是肾素一血管紧张素系统(RAS)。因而，利尿剂应与ACEI以及体阻滞剂联合应用。
3)低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压，损伤肾功能，但低血压和氮质血症也可能是心衰恶化的表现。在后一种情况下如减少利尿剂用量可使病情加剧。
(4)心衰时利尿剂应用要点。
1)所有心衰患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂。NYHA心功能I级患者一般不需应用利尿剂。
2)应用利尿剂后心衰症状得到控制，临床状态稳定，亦不能将利尿剂列为单一治疗。一般应与ACEI和体阻滞剂联合应用。
3)氢氯噻嗪适用于轻度液体潴留、肾功能正常的心衰患者，如有显着液体潴留，特别当有肾功能损害时，应选用襻利尿剂如呋塞米。
4)利尿剂通常从小剂量开始（氢氯噻嗪25mgd，呋塞米20mgd)逐渐加量，氢氯噻嗪100md已达最大效应，呋塞米剂量不限制。
5)-旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定）即可以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。
6)每日体重的变化是最好的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。
7)利尿剂用量不当有可能改变其他治疗心衰药物的疗效和不良反应。如利尿剂用量不足致液体潴留可减弱ACEI的疗效和增加体阻滞剂治疗的危险。反之，剂量过大引起血容量减少，可增加ACEI和血管扩张剂的低血压反应及ACEI和AngII体阻滞剂出现肾功能不全的危险。
8)在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留，则可能是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和液体潴留很可能是心衰恶化、终末器官灌注不足的表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺或多巴酚丁胺。
9)出现利尿剂抵抗时（常伴有心衰恶化），可用以下方法：①静脉给予利尿剂，如呋塞米持续静脉滴注（1-5mgh)。②2种或2种以上利尿剂联合应用。③应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺。
2.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)ACEI有益于慢性心力衰竭（CHF)
的治疗主要通过2个机制：①抑制RAAS。②作用于激肽酶，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。组织RAAS在心肌重塑中起关键作用。ACE不仅抑制循环的RAAS，而且也抑制组织的RAAS。ACEI促进缓激肽的作用与抑制Angll产生的作用同样重要，许多资料清楚表明ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致。缓激肽降解减少可产生扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。
(1)循证医学证据。许多的大型临床试验结果显示，左室功能不全的无症状患者应用ACEI后较少发展为症状性HF和因HF恶化而入院；对于症状性HF患者，ACEI显着降低死亡率、因HF住院和再梗死率，且此种有益作用独立于年龄、性别、左室功能状况，以及基线状态使用利尿剂、阿司匹林或体阻滞剂。最严重的HF患者益也最大。
(2)临床应用。
1)适应证。①所有左心室收缩功能不全（LVEF40%)的患者，均可应用ACEI，除非有禁忌证或不能耐；无症状的左室收缩功能不全的（NYHA心功能I级）患者亦应使用，可预防和延缓发生HF；伴有体液潴留者应与利尿剂合用。②适用于CHF(轻、中、重度）患者的长期治疗。只有长期治疗才有可能降低病死率。
2)禁忌证和须慎用ACEI的情况。对ACEI曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用。以下情况须慎用：①双侧肾动脉狭窄。②血肌酐水平显着升高。
③低血压（收缩压90)。低血压患者需作其他处理，待血流动力学稳定之后再决定是否应用ACEI。
3)应用方法。①起始剂量和递增方法：ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量（表4-6)，一般每隔3-7d剂量倍增一次。剂量调整的快慢取决于每个患者的临床状况。有低血压史、糖尿病、氮质血症，以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢。ACEI的耐性约90%。②目标剂量和最大耐剂量：达到目标剂量的ACEI在CHF中的疗效已在临床试验中充分证实。临床上小剂量应用现象十分普遍，以为小剂量同样有效而且更好，这是一种误解。因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐剂量。③维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐剂量，应终生使用。ACEI的良好治疗反应通常要到1-2个月或更长时间才显现出来，但即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，以减少死亡或住院的危险性。撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。④不同类型ACEI的效果和选择：目前已有的证据表明，ACEI治疗慢性收缩性HF是一类药物的效应，各种ACEI药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效性等，对临床效果影响不大。因此在临床实践中，各种ACEI均可应用。
4)不良反应：
a.低血压。很常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。防止方法为：①密切观察下坚持以极小剂量起始。②先停用利尿剂1-2d。首剂给药如果出现症状性低血压，重复给予同样剂量时不一定也会出现症状，只要没有明显的体液潴留现象，可减少利尿剂的剂量或放宽盐的限制以减少对RAAS的依赖性。
b.肾功能恶化。肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于AngII介导的出球小动脉收缩，此类患者如NYHA心功能w级或低钠血症，易导致肾功能恶化。伴肾动脉狭窄或合用非甾体抗炎制剂者亦发生。减少利尿剂剂量，肾功能通常会改善，不需要停用ACEI。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量，权衡利弊以“容忍”轻至中度氮质血症，维持ACEI治疗为宜。服药后1周应检查肾功能，尔后继续监测，如血清肌酐增高225.2moL(3mgdl)应停用ACEI。
g.高血钾。ACEI阻止醛固酮合成而减少钾的丢失，可能发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生高钾血症。ACEI应用后1周应复查血钾，如血钾5.5mmolL，应停用ACEI。
-咳嗽。ACEI引起的咳嗽特点为干咳，见于治疗开始的几个月内，要注意排除其他原因尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停药后咳嗽消失，再用干咳重现，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因。咳嗽不严重可以耐者，应鼓励继续用ACEI。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用，并改用Angll体阻滞剂。
e.血管性水肿。血管性水肿较为罕见（1%)，但可出现声带甚至喉头水肿，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24h内。疑为血管神经性水肿，患者应终生避免应用所有的ACEI。
(3)ACEI在HF的应用要点。
1)全部CHF必须应用ACEI，包括无症性HF和LVEF45%者，除非有禁忌证或不能耐。
2)必须告知患者：①疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性。②不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用。
3)ACEI需无限期、终生应用。
4)ACEI-般与利尿剂合用，如无液体潴留时亦可单独应用，一般不需补充钾盐。
ACEI亦可与体阻滞剂和（或）地高辛合用。
5)ACEI禁忌证或须慎用的情况：对ACEI曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女须绝对禁用ACEI。以下情况须慎用：①双侧肾动脉狭窄。②血肌酐水平显着升高。③高血钾症（5.5mmolL)。④低血压(收缩压90)：低血压患者需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。
6)ACEI的剂量：必须从极小剂量开始，如能耐则每隔3-7d剂量加倍。治疗剂量及过程需个体化，起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。推荐应用大剂量。ACEI的目标剂量或最大耐量不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐，可一直增加到最大耐量，一旦达到最大耐量后，即可长期维持应用。
3.p体阻滞剂慢性心衰时，肾上腺素能体通路的持续、过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度已足以产生心肌细胞的损伤。慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而体信号转导的致病性明显大于体。这是应用体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础。
(体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心力衰竭的治疗。(体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明：治疗初期对心功能有明显抑制作用，LVEF降低。但长期治疗（3个月时）则一致改善心功能，LVEF增加；治疗4-12个月，能降低心室肌重、容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”。体阻滞剂之所以能从心衰的禁忌证转而成为心衰常规治疗的一部分，就是因为认识到了长期治疗的“生物学”效应，是生物学治疗的典型范例。
(1)循证医学证据。目前为止，已有20个以上安慰剂对照随机试验，结果一致显示，长期治疗慢性心衰，能改善临床情况、左室功能；降低死亡率和住院率。此外，体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显着降低猝死率41%-44%。体阻滞剂并用ACEI的荟萃分析显示，死亡危险性下降更明显，提示同时抑制两种神经内分泌系统可产生相加效应。
(2)临床实践应用。
1)适应证：所有慢性收缩性心衰，NYHAH、m级患者，LVEF35%-40%，病情稳定者，均必须应用体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐。NYHAIV级心衰患者，需待病情稳定（4天内未静脉用药；已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。上述患者应尽早开始应用体阻滞剂，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡，而体阻滞剂如能早期应用，有可能防止死亡。医师应告知患者：①症状改善常在治疗2-3个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。②不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。
应在ACEI和利尿剂的基础上加用体阻滞剂。患者在应用体阻滞剂前，ACEI并不需要用足至高剂量。因为体阻滞剂的临床试验中，大多数患者并未用高剂量ACEI，而应用低、中等剂量ACEI加体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。关于ACEI与(体阻滞剂，孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大的益处。因而，应用低、中等剂量ACEI，及早加用体阻滞剂，既易于使临床稳定；又能早期发挥体阻滞剂降低猝死的作用和两者的协同作用。
2)禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率60次min)、H度及以上房室阻滞（除非已安装起搏器），均不能应用。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，需先予利尿，达到干体重后，再开始应用。
3)制剂的选择：针对慢性收缩性心衰的大型临床试验：CIBIS-H、MER-IT-HF和COPER-NKUS，分别应用选择性体阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和非选择性（(体阻滞剂卡维地洛，三个试验都因为死亡率的显着下降而提前结束，提示选择性和非选择性体阻滞剂并无差别。当卡维地洛与琥珀酸美托洛尔，二者均用至靶剂量时，并无临床试验表明卡维地洛对生存率的优越性大于琥珀酸美托洛尔。因此，国际指南一致建议：选用临床试验证实有效的制剂琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。
4)目标剂量的确定：确定体阻滞剂治疗心衰的剂量，并不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的目标剂量。国际指南认为，应尽量达到临床试验推荐的靶剂量。但每个心衰患者交感神经激活的程度不等，对体阻滞剂的耐性亦不相同，因此治疗宜个体化。心率是国际公认的体有效阻滞的指标。因而，剂量滴定还应以心率为准，至清晨静息心率55-60次min，但不宜55次min，即为目标剂量或最大耐量。一般勿超过临床试验所用的最大剂量。起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定；已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。因如患者有体液不足，易于产生低血压；但如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。
必须从极低剂量开始，如琥珀酸美托洛尔12.5mg，一日1次；比索洛尔1.25mg，一日1次；卡维地洛3.125mg，一日2次。如患者能耐前一剂量，可每隔2-4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现不良反应，可延迟加量计划直至不良反应消失。起始治疗时，体阻滞剂可引起液体潴留，需每日测体重，一旦出现体重增加，即应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再计划加量。如此谨慎的用药，则体阻滞剂的早期不良反应一般均不需停药，且可耐长期用药，并达到目标剂量。临床试验体阻滞剂的耐性约为85%。
