1585年秋，布鲁诺随同奉调回国的卡斯台尔诺离英返法。此前卡斯台尔诺的管家已带着一名助手把行李全部装上船，先期乘船出发。此时英国正处在激烈的战争时期，因而，这次旅行也充满了艰难险阻。更为不幸的是他们刚在加来上岸，便听到不幸的消息，装载他们财物的那艘船被海盗劫获。卡斯台尔诺损失了价值两万余艾居（法国古银币）的财物及大量贵重礼品。其中包括伊丽莎白女王馈赠的许多珍贵礼品。如今卡斯台尔诺已彻底破产，竟落到连养家糊口也很困难的境地。
回到巴黎后不久，新的不幸又降临在布鲁诺头上。他过去的仆人盗窃了他的一切物品，包括他打算出版的两本书稿，布鲁诺痛惜不已。
这时，巴黎的政治形势已变，对异教的宽容政策被取消，卡斯台尔诺也失宠了。布鲁诺再也无法指望得到卡斯台尔诺的援助了。他与一些有爵位的贵族朋友的联系，也没有起到帮助作用。还有些贵族朋友对他是敬而远之，十分冷淡。他没有可靠的庇护人，不可能到大学当教授。不得已布鲁诺只好在康布雷学院附近找一处简陋的小房子苦度时日。没有必要的家具什物，特别是没有书籍，布鲁诺只得去郊外圣维克托修道院图书馆去看书。这座图书馆历史悠久，馆内藏书很多，拥有数百部珍本书和极其珍贵的手稿。在那里，布鲁诺结识了图书管理员柯唐。他们两人经常在一起交谈，结下了很深的友谊。后来，柯唐保存了他们之间多次的谈话记录，即柯唐日记，成为后人了解布鲁诺第二次在巴黎活动情况的珍贵资料。
一连串的不幸遭遇，使回到巴黎的布鲁诺处于重重困难的包围之中。政治形势的巨变，旧时朋友的冷淡，仆人的背叛，生活上的贫困，是他回巴黎之前所始料不及的，他陷于极度的苦恼和迷惘之中，在精神上也受到了极大的打击。悲观失望之余，又添上思亲念故的苦楚。布鲁诺曾一度幻想能够得到允许返回家园。他只希望安心工作，平静生活，同意作形式上的忏悔，即不涉及他的观点，只忏悔从修道院逃跑。他提出的唯一条件是不让他再回到僧团去。为此，他曾去找红衣主教门多萨，求他帮助，希望罗马能“宽恕罪过”允许他返回意大利。
门多萨是卡斯台尔诺的朋友，并且常到他家做客，听说过布鲁诺是《驱逐趾高气扬的野兽》和一系列其他著作的作者。这些书都是反对教会人士和经院学者的。但尽管如此，他还是介绍布鲁诺认识了罗马教皇使节。教皇使节知道当时的新教皇西克斯特五世是一位非常残暴、独断专行、不容异见的人，布鲁诺的请求是不可能得到满足的，因而拒绝为他说情。不过后来布鲁诺在向威尼斯宗教裁判官作供词中，出于策略上的原因曾两次列举了这件事实，以证明他似乎于早就有意重返天主教会的想法。来迷惑宗教法庭。
第二次逗留巴黎期间，尽管布鲁诺的处境出乎意料的险恶，一度使布鲁诺丧失信心，甚至产生屈服宗教的想法，可是不久他也从迷惘中重新振作起来，埋头工作之中。1586年春，他针对亚里士多德《物理学》和《天空论》中的错误观点，写出《关于自然及宇宙批驳逍遥学派一百二十题》一文。这是他反对经院哲学的一篇最重要、最出色的论文。文中布鲁诺详细阐明了他关于自然及宇宙方面的观点。这些观点在他过去出版的著作中几乎都提出过，现在他为了同巴黎的逍遥学派（这里指坚持亚里士多德错误哲学观点的经院哲学派）论战，他把这些论题汇集起来。书稿完成后，为了使自己的观点广泛传播，为人们所接受，布鲁诺决意在康布雷学院就文中论题举行一次辩论大会。于是布鲁诺把《关于自然及宇宙批驳逍遥学派一百二十题》送往康布雷大学，并附去一封致校长的信，请求就文中一系列论题展开辩论。
几经周折，布鲁诺的请求终获批准。
按照当时通行的惯例，必须有人为提出的论题答辩。但此人不得是论文的作者，而应是他的支持者。作者本人虽也可与会，但只能在他所选定的答辩者无法驳倒对方论据时参加辩论。布鲁诺的一名学生，法国贵族青年让·埃纳肯自告奋勇在会上为布鲁诺的观点进行辩护。布鲁诺帮助埃纳肯认真准备了材料，帮助他起草了开场白。
1586年5月28日，辩论大会如期在布雷学院举行。许多人参加了辩论会，其中有大学生、教授、神学家及达官显宦等，人数之多在康布雷大学是空前的。首先由布鲁诺的辩护人发言。埃纳肯在发言中，慷慨激昂地论述了布鲁诺的观点，有理有据，措辞巧妙，讲得相当出色。最后埃纳肯呼吁人们抛弃偏见，以理智的眼睛去看待世界，看问题要客观，要用有分量的论据证明本人的见解正确，或者把对方的意见驳倒。埃纳肯的发言结束后，先是一片沉默，接着一位名叫劳尔·卡立叶的年轻人，站出来为亚里士多德辩护，他的讲演一开始便很放肆，在发言中对布鲁诺进行侮辱性的攻击、谩骂，把布鲁诺说成是沽名钓誉的牛皮客，说布鲁诺蓄意诬蔑亚里士多德。对于论文中的实质问题却很少提及。在他的长篇大论中，没什么有分量的论据，粗鲁无礼的言词却层出不穷。埃纳肯不费多大的劲儿便驳倒了对方的论据。卡立叶恼羞成怒，他自知理亏但仍强词夺理，无端的指责伴随着疯狂的叫嚣。尽管如此，他的发言还是得到会场上那些亚里士多德的忠实信徒们的赞许和欢呼。而那些布鲁诺观点的拥护者则是敢怒而不敢言。辩论会的气氛有些不对头，会场秩序也越来越乱。辩论声、辱骂声、欢呼声响成一片。在激烈的争辩中第一天的辩论宣告结束。辩论会在第二天继续进行。
这次盛况空前的辩论会，在康布雷大学，在巴黎引起了巨大轰动。通过这次辩论使布鲁诺的观点得到了广泛的传播，其影响是极为深远的。
布鲁诺出乎人们意料地没有出席第二天的辩论会，而悄悄地离开了巴黎。其实关于出走之事，是布鲁诺早在辩论会之前就已准备好了的。他预感到他的所作所为早已使他的敌人对他怕得要死、恨得要命，必欲置之死地而后快。预感到在巴黎再也待不下去了。因此他精心策划了这场辩论。在第一天的辩论会上他已洞察到他的敌人在伺机加害于他。为了免遭毒手，脱离险境，他断然逃离巴黎，前往德国谋生。
