吴三桂和耿精忠早怀异心，见到朝廷决然撤藩，分别积极准备反叛。十一月二十一日，吴三桂杀云南巡抚朱国治反叛，自称天下都招讨兵马大元帅，立国号为周，令部属皆蓄发易衣冠。并命其部将马宝等率军由贵州进攻湖广，王屏藩等率军进攻四川以威协陕西。吴三桂还致书耿精忠和尚可喜以及各地旧部好友，约定共同起兵。清廷在一个月以后才得到吴三桂叛乱的消息，立即决定暂停撤平南、靖南二藩，并派兵分守荆州、常德、岳州、汉中、南昌等要地，同时还宣布削吴三桂爵，诏谕且下，“其有能擒斩吴三桂头献军前者，即以其爵爵之。”表示了坚决镇压叛乱的决心。
吴三桂早有叛乱准备，兵精粮足，进展非常顺利。短短四个月的时间里，叛军和清军几乎还没有正式对阵，就已经占据了云南、贵州、四川、湖南、福建五省全部和广东、广西、浙江、江西、湖北、陕西六省的一部，形势对清廷十分不利。
康熙十三年初，吴三桂亲统主力已经抵达长江南岸，设营于松滋。这时清廷仓促布防，各地的叛清之风涌起。吴三桂如果当机立断渡江北上或是顺流而下占领江南地区，都将给清廷以沉重打击。在吴军最初的攻势面前，一些满族大臣甚至有撤回关外的打算。但吴三桂贪恋云贵根据地，又想保存实力以待天下自乱，长期下不了这决心，因而在最初几个月的长足进展之后就止步不前了。吴三桂的这一重大战略失误使清廷赢得了宝贵的时间，得以从容调兵遣将，安排布防。自康熙十二年底至十三年九月，康熙帝先后任命宗室贵族顺承郡主勒尔锦等六人为大将军，率八旗劲旅和大批绿营军奔赴前线，分别担任湖广、川陕、闽浙和两江方面的统帅。勒尔锦出兵最早，又直接面对吴三桂主力，是清军诸方面军中的核心力量。但勒尔锦是纨袴子弟，既无克敌的谋略，又无进攻的勇气。因此吴三桂主力与勒尔锦部在彝陵（今宜昌）至今岳阳一线的长江两岸长期对峙，却基本上没有战斗。康熙十三年至十五年（1674年至1676年）间，清军与叛军的战斗主要发生在东南、西北和两广战线。
耿精忠于康熙十三年三月叛乱于福州，囚禁福建总督范承谟，自称总统兵马大将军，分兵三路向浙江和江西进攻。清廷数次招抚不成，于四月削耿精忠之爵以示绝裂。
耿精忠叛乱之初，曾邀台湾郑经登陆支援。但郑经率军入闽后，与耿精忠不和。反而从背后攻袭耿部，连陷数府。耿精忠腹背受敌，耿精忠无力抵抗，先杀范承谟而后降，耿精忠降后，康熙帝命还其爵如故，但在三藩之乱平定后被凌迟处死。
在平定三藩之乱初期，清廷对绿营军很有疑虑，不肯重用，对出征的绿营在待遇方面也多有有歧视。康熙十三年末，参加进剿四川的平凉提督王辅臣部因缺粮饷而发生兵变，西北战况对清廷的安危关系很大，康熙帝几欲御驾亲征。后调集甘肃绿营军张勇、王进宝、孙思克等部与定西大将军贝勒董额军夹击王辅臣，形势才得缓解。康熙十五年六月，王辅臣困于平凉，再度降清。吴三桂军也相继退入川中，双方在陕南一带再次陷于对峙状态，一直到最后清军全面反攻的时候。王辅臣后自杀。
两广方面最先叛应吴三桂的是孙延龄。由于他与三藩渊源甚深，清廷对他也非常不信任。康熙十三年二月，孙延龄诱杀都统王永年，自称安远大将军，配合吴三桂行动。不久，广西提督马雄亦叛，广西全陷，广东方面三面受敌，形势吃紧。平南王尚可喜始终忠于清廷，在吴三桂叛清后一直竭力支掌广东局面。但尚可喜老病，其长子尚之信昏暴狂妄，掌握着藩中实权。康熙十五年二月，吴三桂军在广东节节胜利，广东各路总兵纷纷反叛，尚之信遂降于广州，接受吴三桂封号为辅德亲王。尚可喜不能控制形势，郁愤而死。不久福建耿精忠部平定，清廷命莽依图为镇南将军入广东。康熙十六年（1677年）五月，尚之信率官军剃发降清，康熙帝命其袭父王爵。在平定三藩大局初定后，尚之信于康熙十九年被处死。孙延龄则在此之前被吴三桂杀死。
康熙十六年以后，清军的作战对象主要是吴三桂军本部，战场主要在湖南和广西。驻荆州的勒尔锦和岳州外围的安远靖寇大将军贝勒尚善仍然怯懦不敢出战，岳乐，喇布之军围攻长沙等地也没取得什么进展。但吴三桂早已成强弩之末，同样不能有所突破，双方再次陷入僵局。为了鼓舞士气，吴三桂于康熙十七年（1678年）三月在衡州（今衡阳）称帝，建元昭武。随后，吴军欲开辟向闽南的通道，与郑经相呼应，于是以大兵攻永兴。清军野战失利，都统宜理布等大将阵亡，永兴城被困，形势紧迫。但八月间，吴三桂病死，吴军阵营大乱。主攻永兴的马宝闻讯自焚其营垒撤军还衡州，各处吴军守将也人心瓦解，丧失斗志。
康熙十八年（1679年）初，清军向叛军发动总攻。康熙二十年（1681年）初，清三路大军相继入云南，吴军溃败不能成阵，三月，遂围昆明，吴三桂之孙吴世璠与大将郭壮图等固守孤城十余月，终因粮尽无援而生内变。吴世璠自杀，其所部开城迎降。三藩之乱平定。
清初学术思潮
明嘉靖、万历以来，长江流域一带的经济得到迅猛发展，新的经济因素的增加，使人们的思想变得异常活跃。明亡后，一方面，朝廷为控制人心，积极提倡理学，使其盛极一时。另一方面，剧烈的时代动荡，更进一步要求一些思想家去思索社会问题。以致在学术上也形成了反对宋明理学的抽象纷争，注重经世致用的实学，产生了一代新的治学风气。
较早开始这一新型研究的是桐城人（安徽）方以智，崇祯十四年（1641年）始，开始撰写《通雅》和《物理小识》。前书广泛记叙生活的各个方面，广泛涉猎天文、礼乐、律数、声音、文字、书画、医药等，以“备物致用，采获省力”。后书解释事物的所以然，提出寓“通几”于“质测”的科学治学方法。顺治十年（1654年）年，方以智北归后居南京高座寺开始写作《药地炮庄》一书，是“以庄子之说为药而己解为药之炮”。在这些著作中，方以智尤为注重对自然现象的实证研究，并从中阐述他的哲学理解，认识到哲学与社会科学、自然科学之间的相通性，并始而注意吸收新传入的西方科学成就。
衡阳人（湖南）王夫之在明亡之后先是在家乡附近的“续梦庵”居住，读书和注解《易经》，不久，投入抗清斗争，又因内部斗争而离去，流寓于零陵、常宁一带的荒山之中。顺治十二年（1655年）开始撰写《周易外传》、《老子衍》、《黄书》。《周易外传》借论述《周易》研讨哲理和抒发政治抱负，提出“天才惟器而已矣”，“据器而道存，离器而道毁”，“推故而别致其新”等命题，发展和总结了前人的知行观与易学辩证法。顺治十五年（1658年），颜元开始写《存治编》，提出了“井田、封建、学校皆斟酌复之”的致学思想。
余姚人（浙江）黄宗羲早期与两个兄弟一起组织抗清“世忠营”，又在清兵占领浙东后率五百残兵娶寨抵抗，败后曾避居山中。顺治十八年（1661年）完成《明夷待访录》一书，该书建立在他对家国之变的切肤感受基础上，因而由感而发，大胆抨击了封建君主专制及宦官、弄臣等，认为专制君主是“屠毒天下之肝脑，离散天下之女子，以博我一人之产业”，进而要求托古改制，希望设立一有“条具为治大法”的理想社会，主张授田于民，发展生产，君臣共治等。随后又著成《汰存编》、《思旧录》等书，并恢复了他老师刘宗周所创办、中断了二十多年的“证人书院”，开展讲学活动，主张实用，反对空谈，提倡功用。黄宗羲的讲学一时轰动大江南北，以致形成了著名的浙东学派。
昆山人（江苏）顾炎武也差不多于此同时致力于学术研究。顾炎武早年与归庄等人一起参加抗清斗争，因“感四国之虞，耻经生之寡术”，他开始收集史书中有关地理沿革的记载，并参考各郡县志书和章奏文册，进行实地造访，结合当时社会经济变化，开始撰写《肇域志》和《天下郡国利病书》。顺治十九年（1662年），《天下郡国利病书》成，以实证的方法，将研究与国计民生结合一体，开辟了别具一格的治学方向。他撰写了《日知录》、《音学五书》等充分运用实证方法加以研究的著述，这两本书所采用的治学方法曾给后来清代学风带来了重大的影响。
清康熙四年（1665年），王夫之于隐居中写成《读四书大全说》，对宣扬理学的《四书大全》逐条进行批判，论证了“致知格物亦有行”的论题，驳斥理学家的“存天理，灭人欲”的观点，强调“人欲之各得，即天理之大同”。
在这期间，黄宗羲仍致力于开办证人书院，并于康熙七年（1668年）在今奉化举办了“讲经会”，以扩大他的学术影响。为讲学的需要，也为给自己的理论提供系统的依据，他系统查阅了宋元迄明末六七百年间的学术文献。康熙十四年（1675年）编定了217卷的《明文集》。次年，又撰写中国历史上第一部系统的、大规模的学术史著作《明儒学案》，它第一次把一代思想家及主要代表作系统排比、分清流源、渊源，考订著作的性质、年代，“不拘定局”地写成首尾一贯、体例明晰、评说力求公允的学术思想史。黄宗羲的学术成就顿时震憾朝野，康熙十六年，学士叶方蔼以诗讽黄宗羲出山辅政，黄婉言拒绝，并继续从事学术研究，完成了诸如《明史案》（此书失）、《易学象数论》、《孟子师说》、《明文海》等书，自定编成《南雷文定》，写做了《宋元学案》的一部分。
这时，清初的几位大思想家都有的进入暮年，有的已经谢世。王夫之虽年老身病，仍顽强投身学术研究。康熙十四年（1675年），他迁至“湘西草堂”之后，在石船山写作《读通鉴论》一书。康熙二十六年（1687年），书成。该书以司马光主编的《资治通鉴》所载史料为背景，上自秦始皇，下止五代，涉及宋元明，对社会政治、经济、军事、文化、民族以及意识形态等方面问题做了广泛论述。批驳了“君权神授”的观点，提出“理在势中”、“势相激而理随以易”的思想，充分体现了清初学术的客观历史主义及批判论的精神。
此前，颜元因广泛的游历，见学者“人人禅子，家家虚文”，发现程朱之祸“甚于扬、墨，烈于嬴秦”，专门撰成《存学编》、《存性编》，批判程朱陆王等空泛之学。接着所写的《存人编》则肯定“情欲”是人的“真情至性”。康熙三十一年（1692年），颜元开始撰写《四书正误》和《朱子语类评》，两书专门摘录朱熹《四书章句集注》和《朱子语类》中的语言逐条加以批判，语辞甚为激烈、大胆，主张结合实际的作法和风气。
与此相呼应，则又有朱之瑜、陈确、傅山、唐甄等也纷纷撰书讲学，终于开创了清始以来的一代新的学风，他们对封建制度、宋明理学的批判，尤其是对学以致用、经世之学的学风的倡导，对后代学术产生了重大影响，并留下大量丰富、厚实的学术成果。
清政府统一台湾
郑成功及其子郑经在收复台湾后，仍然用南明永历年号，以明朝遗臣的身分继续同清廷对抗。但是，清朝政府经过入关之后数十年的统治，已经完全巩固了其地位，国内满汉之间的民族矛盾也已趋于缓和，台湾郑氏实际上成为阻碍国家走向统一的一股割据势力。早在康熙初年，统一台湾的问题已经提到清朝统治者的议事日程上来，只是由于掌握实际权力的鳌拜集团以为“海洋险远，风涛莫测，驰驱制胜，计难万全，”才被搁置下来。
“三藩”之乱爆发后，郑经乘机率军进攻福建等地，客观上起了侧应吴三桂叛军的作用，增加了清军平息叛乱的困难。直至康熙十九年（1680年）夏，郑经军连遭失败，才再度退归台湾。
康熙二十年（1681年）初，郑经病逝于台湾，其子郑克壤监国。郑经的亲信侍卫冯锡范等人为了争夺权力，诱杀了郑克壤，又奉郑经年幼次子郑克塽继位。此后台湾地方大权落入冯锡范与刘国轩二人手中。郑氏集团内部争权夺利的斗争削弱了自己的力量，岛上人心不稳。
这年六月，康熙帝在确知郑经已死和台湾统治集团内乱的消息后，即谕令福建总督姚启圣、巡抚吴兴祚、提督诺迈、万正色等人乘机进兵台湾、澎湖。但由于当时进军准备尚不充分，水军提督万正色等人对进取台湾又存有疑议，这次军事行动没能立即实施。稍后由于内部长学士李光地的荐举，康熙帝决定任用熟悉海上情况，并曾为郑成功部将的施琅，于七月任命他为福建水师提督总兵官、加太子太保，率军进攻台湾。
康熙二十一年（1682年）正月，施琅至福建上任，即于厦门调集军队，修整船只，积极准备攻台。台湾方面得知情况，也加强了防备，以刘国轩统兵六千人镇守海上要冲澎湖。
康熙二十二年（1683年）六月，施琅率军由铜山（今东山）出发，进军澎湖。这时澎湖的刘国轩部已增兵至二万，战船二百余艘，而且在岸上和外布列了大炮和炮船，防御体系相当坚固。十六日，清军发起进攻，刘国轩迎战，双方各有伤亡。施琅首战不胜，只得暂时退兵，集全军船队于八罩屿。二十二日，施琅再次发动进攻，派总后官陈蟒、董义等分别率船攻打牛心湾、基隆屿，作为偏师和疑兵，自己则率大船五十余艘居中直冲娘妈宫。刘国轩亲率船队迎战。双方自辰时开战，炮火交攻，极其激烈。至巳时，南风忽起，施琅命乘风放火，郑军于是大溃，战船大量被击沉焚毁，一些将士阵前投降，刘国轩仅率残余的31只大小船只自吼门逃走。澎湖36岛于是全部剃发归清。
澎湖的失陷引起台湾郑氏当局的极大恐慌。七月二十七日，郑克塽正式向清军递降表，台湾自此统一于清朝。
施琅在台湾也采取了安民措施。八月十三日，施琅率军来到台湾，颁布《谕台湾安民告示》，提出“土地既入版图，则人民皆属赤子，保义抚绥，倍常加意”。又严束部队，不许扰民。台湾全局于是安定如常。
在平定台湾郑氏之后，清廷内部对于如何处置台湾这个岛屿发生过分歧。一部分人主张彻底放弃台湾，迁其人，弃其地，而以兵力驻防澎湖。施琅则力主坚守台湾。他的数次上疏陈述利害，建议留守台湾。
清廷最后做出决定，在台湾设置台湾府，隶属福建省，康熙二十三年（1684年）春，清朝驻台湾的第一批文武官员全部就职。
康熙南巡
康熙帝即位后，经过二十余年的励精图治，创下了重大业绩，先后平定三藩之乱，击败沙俄侵略，收复台湾。国内形势得到了稳定。于是从康熙二十三年（1684年）起，至康熙四十六年（1707年）六次下江南巡视，也成为他的重要业绩之一。
