几百年来世界上有些地区主要是南方潮湿地带就流传土办法:戴上铜手镯能减轻关节炎痛楚。原因是铜溶于汗中,经皮肤吸收,输送到血液和组织中,起到消炎功效。经检测,手镯每天可溶出毫克级铜。此外,一些治疗关节炎的民间偏方含的川鸟、草鸟、何首乌及地榆、年健,以及某些有药效的果蔬如核桃、苹果、蘑菇、蛤蚌、虾蟹等,铜含量较高。从20世纪50年代起,许多合成的铜络合物成功地用于治疗炎症,特别是类风湿炎症,如氨基酸铜、乙酸铜、水杨酸铜等疗效均佳。近年来曾报道,铜的阿斯匹林络合物比铜盐和阿斯匹林单独使用时,消炎疗效提高20倍。大多数治疗关节炎的药物在与铜形成络合物后,抗炎效用显著增强。不但如此,一些本无消炎效能的药物如烟酸,在与铜成络合物后也产生消炎性。抗炎药物的铜络合物还能治胃溃疡、十二指肠溃疡等病症,这似乎和防止胃内铜离子的丢失有关。有意思的是,给药形式影响到铜络合物的消炎效果。例如,已知糖皮质激素和非甾族抗炎药的铜络合物经皮肤给药,可成功地渗透到患处,疗效良好;当口服时,抗炎活性降低,这可能是由于铜络合物在消化道中离解,以致影响其吸收。植入皮下的铜也消炎,如铜制避孕环在子宫内释放Cu2+,除有抗生育作用外,也可抗炎症。铜蛋白、铜、锌超氧歧化酶和血浆铜蓝蛋白的抗炎活性很强。据动物试验,体内缺铜使炎症加剧。
20世纪60年代以来,陆续合成了许多含稀土的消炎药物,其中钕化合物为这些药物的佼佼者。临床上大量使用的钛铁试剂钕、钐络合物软膏“phlog”(菲诺),对治疗湿疹皮炎、龈炎、鼻炎、静脉炎(脉管炎)等均取得满意结果。当组织损伤时,细胞内溶酶体破裂,释放出多种水解酶,使蛋白质、核糖与粘多糖裂解,导致组织细胞破坏和结缔组织分解,于是细胞释放组织胺、5-羟色胺和激肽等生物活性物质,引起炎症。由于三价稀土离子与细胞磷脂有较强的亲和力,因而稀土药物是通过稳定细胞膜和溶酶体膜、抑制溶酶体分泌等作用达到抗炎目的。作为消炎药物,稀土络合物常和某些也有抗炎作用的药物如六氯酚联用以提高疗效。由于药中不含抗生素和肾上腺皮质激素,虽长期使用也不会引起副作用。
金的许多络合物如金硫代苹果酸钠和金硫代葡萄糖等,从20世纪50年代起就用于治疗风湿关节炎。其机理主要是抑制关节液中蛋白质的变性,特别是稳定溶体酶并使其活性降低,因为溶体酶的分泌被认为是引起关节损伤的主因。
杀菌英雄
稀土药物中硝酸铈的杀菌能力强,如对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌等均很有效,在烧伤治疗中更可使创面的细菌减至最低水平,有强力的免疫保护功能。名药“烧伤灵”是2.2%硝酸铈和1%硫胺嘧啶银制成的霜剂,其杀菌作用比单味药效均佳,临床治疗烧伤的400余例中治愈率达99%以上,以此可知稀土元素药理性质之卓越。1985年报道我国学者吴集贵等人合成了15种磺胺嘧啶的稀土络合物,并考察其杀菌能力,发现磺胺嘧啶铈的效果比磺胺嘧啶好得多。
1986年报道,鉴于磺胺类药是重要的广谱杀菌药,平常用的增效联磺片、磺胺片广泛用于临床验证;并已知其铜、钴、镍的络合物活性更强,而且久已用于治疗疟疾、麻风和结核等。受多元络合物体系性能优化的启发,预期磺胺和8-羟基喹啉联用,疗效当更好。在此基础上设计了8-羟基喹啉-5-磺酰肼和8-羟基喹啉-5-(2-吡啶)磺胺,并将其制成镍、钴的络合物,经5种一般细菌和6种霉菌的抑菌试验,结果表明,金属络合物的活性远优于其配体。
深入讨论微量元素金属络合物及其配体的杀菌性能是非常有兴趣的。8-羟基喹啉是最常用的配体之一,当它的浓度为10-5摩尔/升时,在培养基中1小时即可完全杀死葡萄球菌;而浓度为11.6×10-2摩尔/升时,无作用。在纯水中试验,10-5摩尔/升8-羟基喹啉呈现生物惰性;加入同量Fe2+离子,则显示良好抗菌性,此时形成1∶1的Fe-8-羟基喹啉络合物。当配体浓度高1倍以上,生成1∶2络合物时,生物活性消失;若此时补充Fe2+复转化为1∶1,又显示活性。据观察,8-羟基喹啉可进入细菌(如金黄色葡萄球菌)和霉菌(如黑曲霉)的细胞内,但无伤害作用;若此时加入Cu2+、Fe2+或Fe3+,则可完全杀死这些菌体。为什么1∶1的络合物才有活性呢?可能是因为它还有剩余结合的活性中心,可与菌体中的蛋白质或微量元素生成三元络合物而使细胞变性;为什么低浓度的配体有活性而高浓度的却无?可能是配体进入菌体后和其中的微量元素反应成适当的络合物。
四环素的抗菌活性受不同金属离子的影响,Mn2+、Fe3+、Cu2+的络合物的活性均大于本品。青霉素G与Cr3+、Al3+、Fe3+及Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+在生理酸度(pH7.3)下能形成络合物,提高其杀菌力。还有蛋氨酸钴、生物素铜及甘氨酸铜络合物均有杀菌能力,而其单独配体则否。为什么呢?通常认为是络合物形成后,增加了极性,易于透过细胞膜,而增强了药物在细胞内的作用。
除作用于人体内的细菌外,杀菌剂也广泛用于其他生物体上。有机锡化合物对多种霉菌、真菌显示了很强的生物活性:可用来控制花生霉变;防止黄瓜叶、唐菖蒲球茎受真菌损害;控制水稻、土豆及针叶松的枯萎病、甜菜和芥菜的褐斑病、咖啡及胡麻的铁锈病等;还用作除莠剂、杀卵剂、化学不孕剂。当喷洒在植物的叶面上时,由于能持续一段时间不挥发,杀菌效果更好。因此,有机锡化合物在农业和园艺上均有重要作用。
有机锡化合物作为远洋船舶涂料,一度具有重要意义。早就知道海洋附着生物对海上各种结构设施,尤其是船只的污损造成巨大的经济损失。例如,黏着生物的船面和螺旋浆不再光滑,阻力加大,通常使航速降低30%,使煤耗提高近1倍。据估计,世界航运业每年要多耗上百亿美元。20世纪60年代出现和使用的有机锡及其共聚物使防污技术获得突破性进展。这些防污漆对多种软体动物(如螨虫、红蜘蛛)和海洋生物(如苔藓虫、盘管虫、海藻、藤壶等)都有良好毒效。考虑到有机锡防污剂渗入海水后对港湾、海滩污染以及不断被鱼及其他水生物摄入,使这些海产品也成为锡进入人类食物链的主要来源之一,有可能禁用这些防污剂。1996年美国的罗姆哈斯公司研制成功并投入生产了对环境安全的船舶防污剂—“海洋9”,取代了有机锡化合物而获得当年的美国“总统绿色化学挑战奖”。
微量元素硅的衍生物可用于修饰某些杀菌剂以改善其性能。例如含三甲基硅取代基的β-内酰胺类半合成青霉素的抗菌活性优于其母体;氯霉素硅醚、红霉素硅醚的疗效均优于原药;γ—取代胺基丙基硅烷对白色念珠菌、毛发癣菌、表皮癣菌、金黄色葡萄珠菌等均有强杀灭作用。
营养上品
许多微量元素制剂有特殊的营养价值。高铬酵母是一种含铬量高的营养补剂,对糖尿病、高脂血症和肥胖症都有一定疗效,是一种优良的天然减肥保健品。其中所含的三价铬以类似天然食物中有机铬的活性形式存在。本品的红外光谱吸收峰位置和形状均与1977年在权威杂志《国际食品》上报道的天然活性有机铬物质相近,表明其化学成分和结构基本相同。应用冷冻切片技术经电子显微镜X射线微区分析证实,高铬酵母内含有结合状态的铬元素(89.5%),这种活性铬易被人体吸收利用(利用率达10%~25%)。急性毒性实验、慢性毒性实验和致突变试验均证实,该物质基本无毒。动物药效实验表明,在给药剂量范围内,本剂具有降糖功能,大剂量(0.30克/千克)连续给药4天,小鼠血糖与对照比较,明显降低;提高机体的抗疲劳作用;提高心肌抗缺氧效能;减脂作用,小鼠连续口服给药12天,然后测量体脂的重量和体积,高铬酵母组与对照组相比,脂肪重量降低32.5%,脂肪体积减少30%,说明本物质有加速脂肪分解代谢的功能,同时不影响其他营养成分的效益。
富硒酵母是一含硒营养补充剂。由于采用微生物合成方法,其中的硒以类似天然食物中的有机态存在,易为人体吸收利用,其生物活性高而毒性较低,且有制作简便、成本较廉价等特点,受到人们的欢迎。国内已于1983年由华中理工大学化学系首研成功,次后陆续展开了有关研究。探讨富硒酵母的培养方法对制备其他微量元素的酵母如富铁酵母、富锌酵母都有启发。富硒酵母是将啤酒酵母在含硒培养基中处理而得。徐辉碧等采用麦芽汁加亚硒酸钠为培养液,接种后于约28℃下培养两天,离心分离,经洗涤、干燥、粉碎后即得淡黄色粉状的制品。将此富硒酵母经水解后鉴定,知硒主要呈现硒氨基酸形式,多为硒代蛋氨酸。总硒含量为300微克/克粗品,95%以上为有机硒;酸性蛋白质的大分子硒占27%,其中以硒代胱氨酸者又占60%。临床观察表明,富硒酵母优于亚硒酸钠,能显著增强机体免疫功能;有清除活性氧自由由基的能力;对SiO2引起的细胞损伤(矽肺)有保护作用。总之,这种制品在抗菌、抗病毒、抗寄生虫等及作用于神经系统、循环系统和内分泌系统等有多方面的临床效益。
锌是人体的必需元素,值得注意的是在诸多有益元素中只有锌未报道其过量的毒副作用,这似乎说明,锌更有其独特的重要地位。锌不像大多数维生素,它无法在体内合成,通常从饮食中可得到足够量的锌。但为了矫治缺锌势态或者补充锌,选用和合成各种适宜的锌化合物有很大实用意义。最早使用的为医治伊朗村(侏儒)症的补锌药物是硫酸锌;但是它对胃肠粘膜有刺激性而引起恶心、呕吐等。近年来,还研制了一系列新的锌制剂,包括醋酸锌、柠檬酸锌(枸橼酸锌)、乳清酸精氨酸锌、甘草酸锌的和葡萄糖酸锌等。各种氨基酸锌的研制正在开展。甘草锌是我国在1984年首先研制的。甘草的有效成分能提高胃黏膜的防御能力,延长胃上皮细胞的寿命,加速粘膜愈合。锌对创伤表面的愈合的加速作用极为重要。从甘草中提取的有效成分(主要是甘草酸)与锌结合而制得甘草锌胶囊制剂,对消化性溃疡治愈率为80%,疗效优于已知的药物;同时,对于治疗青年痤疮、小儿厌食症也有显著效果,目前已进入市场。日本于1976年开始试制葡萄糖酸锌,1979年已有片剂和胶囊生产。这一药品毒性低,对胃肠刺激小;生物利用度大,能迅速提高血锌浓度。临床验证对小儿厌食症有效率为90%以上;对痤疮的总有效率达85%。此外,葡萄糖酸锌还能有效地减轻和缩短感冒症状和病程,特别是能改善皮肤炎症、水疹等病症。20世纪80年代,日本营养学者提出了苹果锌疗法,认为某些牌号的苹果中含锌量较高,婴幼儿服用这些苹果汁有利于食欲长进和皮肤质地的优化。
澳大利亚的矿泉水还在19世纪就是英国王室的饮用珍品。当时澳大利亚还是英国的殖民地,各种奇珍异物都得进贡给王室。人们发现某些矿泉水能够止痛并且可治疗精神压抑症,使人开心;同时对急性躁狂症也有疗效。为什么这些水有如此神奇功力呢?20世纪40年代澳大利亚化学家卡特分析了这些水,发现其中含有元素锂。锂能影响到甲状腺的功能,也可能影响糖和蛋白代谢,抑制无氧氧化。在焦虑、狂躁和兴奋状态时,常出现氧化过程的增强,故给予锂盐后常可获良好的疗效。卡特作了进一步研究,他把癫狂病人的尿注射到猪的腹腔中,结果猪也出现了癫狂症;他又给猪注射0.5%的硫酸锂,猪又好了。为了考验自己研究成果的可靠性,卡特还用其他动物如狗、兔、鼠进行试验,都得到了肯定结果。
在得到这些无可置疑的成绩后,1948年卡特把锂盐用于临床。一位癫狂患者已51岁,有5年之久大喊大叫不肯休息。卡特使其口服碳酸锂,3周即痊愈。如今,结合现代化仪器及先进的检测手段,已能显著提高疗效,并将副作用减到最小。1984年报道,用锂盐对61名精神分裂症患者进行治疗,在头一周内已有明显改善,提示锂是一种作用相当迅速的抗精神病药物;60%的躁狂症患者在用锂治疗一个月内,病情达到痊愈水平。
近年来,具有生物活性的有机锗化合物的研究、宣传日多,也引起不少争论。从20世纪20年代起,人们就发现锗的化合物有某些生理作用,如活血、抑癌、杀菌等功能。截止于20世纪90年代,合成的有机锗化合物已达1000多种。自1968年日本研究半导体锗的著名学者浅井一彦合成并报道了有抗癌活性的有机锗化合物Ge-132,又于1971年报告了一些名贵中草药人参、灵芝、枸杞富含锗以来,锗的营养、药理作用研究成了微量元素有关热点,激起包括我国学者在内的世界各国医学和生物化学界的广泛兴趣。一时间,开发含锗的食品饮料备受市场青睐。尽管有不少歧见和悖论,但有机锗对人体的保健、药理和医疗作用仍应肯定,并得到学术界公认。
有机锗化合物的免疫调节作用突出,它与抗肿瘤、抗病毒、抗炎以及抗衰老密切有关。Ge-132的免疫激活作用有重要意义,它能够诱导体内γ-干扰素的产生,提高巨噬细胞的活性;它积极参与体内氧的代谢,清除体内自由基,已有很多试验结果支持。锗有机化合物有广谱抗癌功能,日本自1975年公布Ge-132以来,已治疗各种肿瘤患者上万例;我国学者李兆中等用氨基酸锗氧化物(AGO)治疗15例原发性肝癌,均得到缓解。1980年曾成功地用含锗化合物做杀菌实验,可控制镰刀菌属、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等的生长繁殖;1984年报道,制备了一种含有机锗的片剂以治疗微生物感染。还报道过,一种重要有机锗化合物螺锗(结构呈现螺环,故名,1974年由美国化学家合成)有降低血压和血中胆固醇含量的作用,它还可减缓骨质疏松及有抗龋齿的功能。这些研究结果表明,含有机锗的新的营养品的开发还是很有潜力的。