（3）硫化血红蛋白血症：能引起MHb血症的某些药物，也可以诱发硫化血红蛋白血症。目前血红蛋白自动分析仪，一般是根据多波长校正计算结果，会将SHb错误地计入“MHb”，盲目地依靠检验结果，往往会作出错误诊断。因此，当试用亚甲蓝治疗无效时，应该首先考虑到合并SHb血症。
辅助检查
1.首要检查
（1）取肝素抗凝血于中号试管，血液呈巧克力样棕褐色，空气中振摇1分钟后颜色不变，或取外周血一滴于滤纸上，30秒后，颜色仍为棕褐色。以上试验可以排除因呼吸及循环系统疾病缺氧引起的发绀。
（2）血液用蒸馏水稀释5~20倍，分光镜下，在630nm处有吸收带。加入10%氰化钾（钠）溶液1滴，此带消失；或用记录式分光光度计波长扫描，观察加入氰化钾前后在630nm附近吸收光谱的变化。
（3）按Evelyn和Malloy分光光度法测定MHb含量。MHb含量占Hb总量3%以上。
2.次要检查
（1）先天性酶缺陷患者，可按Hegesh法用高铁氰化血红蛋白为底物测血液中NDAH-MHb还原酶活性，或以二氯酚靛酚为底物测黄递酶活性，或以细胞色素b5为底物测定细胞色素b5还原酶（b5R）活性。用不同的酶活性测定方法，结果不完全平行，但活性都减低。必要时，可进一步测定白细胞和血小板的酶活性。
（2）血液加入亚甲蓝少许，置37℃水浴30~60分钟，MHb消失，颜色变红。若将患者及正常人红细胞经亚硝酸盐处理导致人为的MHb，此时红细胞完全成为巧克力色，经洗涤后，于乳酸-磷酸盐缓冲液中37℃温育过夜，正常人及中毒性MHb血症红细胞颜色转红，MHb消失。而先天性酶缺陷者红细胞仍呈巧克力色，MHb含量仍占90%以上；而杂合子红细胞呈红褐色，MHb及Hb约各占1/2。
3.检查注意事项
（1）除了应排除呼吸及循环系统疾病引起的脱氧血红蛋白含量增高的发绀外，尚应考虑到异常血红蛋白病中合并氧亲和力降低所致的发绀。
（2）应除外异常血红蛋白病中的HbM病及不稳定血红蛋白病合并MHb增高者。
治疗要点
1.症状不严重可用维生素C100mg，每日3次。
2.急性中毒影响呼吸功能时须静脉注射亚甲蓝1mg/kg（1%生理盐水溶液）或每次60mg，每日3次（婴儿须调整剂量），口服。
如为GPD患者用亚甲蓝无效，且可引起急性溶血。个别患者尽管GPD正常也有因美蓝而发生急性溶血者。亚甲蓝的作用：既可将血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，也可加速辅酶还原型将高铁血红蛋白还原为血红蛋白。
硫化血红蛋白血症
硫化血红蛋白（SHb）呈蓝褐色，是血红蛋白多一个硫原子而成。硫化血红蛋白不存在于正常的红细胞中。凡能产生高铁血红蛋白的药物也能产生硫化血红蛋白。硫化血红蛋白一旦生成，无论在体内或在体外都不能再恢复为血红蛋白。
临床特点
1.主要表现发病缓慢，发绀是主要的临床表现，皮肤和面部呈蓝灰色。无任何症状，或仅有发绀。重者可有头晕、头痛，甚至气急、昏厥。约有半数患者有便秘、腹泻、腹痛，这些症状与硫化血红蛋白可能并无直接关系。有些患者有服药或者接触有毒物质的病史。还有的患者可有轻度溶血性贫血。
2.次要表现有接触化学毒物、毒气，或服用某些药物如磺胺类、非那西丁等病史。肠源性者有便秘或腹泻史。
3.误诊分析
（1）避免漏诊：诊断主要依据发绀、药物接触史和实验室检查。
（2）避免误诊：SHb血症常被误诊为MHb血症，文献中已有多篇报道，临床医生应提高警惕。
辅助检查
1.血液带蓝褐色，空气中振荡后颜色不变。加入少许亚甲蓝后温育仍不能转为红色。
2.血液用蒸馏水稀释5~20倍，于分光镜下检查，在618nm处有吸收带，加入10%氰化钾（钠）或连二亚硫酸钠1滴，此带不消失。
用记录式分光光度计波长扫描，分析620nm附近的吸收光谱，更为精确，并在通入一氧化碳后，此吸收峰会稍有增强，并略向蓝移。
3.分光光度法测定SHb含量。正常人血中不含有SHb。
4.制备血红蛋白溶液，进行等电点聚焦电泳，除在氧和Hb处有一条鲜红色的区带外，另有一条区带跑在正常脱氧血红蛋白和氧和血红蛋白区带之间，呈绿色。
5.检查时注意以下事项。
（1）排除心肺疾病缺氧引起的发绀。
（2）能引起SHb血症的某些药物也可同时引起MHb含量增高，应予以鉴别。
治疗要点
1.避免诱发因素注意避免接触和禁用导致发病的药物。
2.目前尚无有效的药物治疗硫化血红蛋白形成不可逆转为正常血红蛋白，直至被清除，常需数月后当含有硫化血红蛋白的红细胞被破坏后，硫化血红蛋白血症才能消失。亚甲蓝、维生素C、泻药对本病均无效。
3.放血严重时可考虑静脉放血，或换血疗法。
4.其他病因为便秘者，注意用缓泻剂导泻，但不宜用硫酸镁治疗。
真性红细胞增多症
真性红细胞增多症（PV）简称真红，是一种克隆性的以红细胞异常增生为主的慢性骨髓增生性疾病。临床以红细胞数及血容量显著增多为特点，出现多血质及高黏滞血症的表现，常伴脾大。
PV起病隐袭，进展缓慢，晚期可向白血病或MDS（骨髓增生异常综合征）转化。发病以中老年患者居多，男性稍多于女性。
临床特点
本病起病隐匿，常有数月至数年的无症状期，有的在偶然查血时被发现或出现血栓形成和出血症状后才明确诊断。临床表现主要取决于病情进展的程度：早期表现为红细胞及血红蛋白增多，可持续数年；至骨髓纤维化期血象处于正常代偿阶段；随着巨脾、髓外化生出现全血细胞减少，患者大多在2~3年内死亡，个别病例可演变为急性白血病。
1.主要表现50%的患者有头痛，伴头昏、眩晕和耳鸣、疲乏、健忘、肢体麻木、多汗等。严重者可出现盲点、复视和视力模糊等视觉异常。也可有心绞痛和间歇性跛行。少数患者以脑血管意外为首发表现。最常见体征是多血引起的面部、鼻、耳、唇、手掌和结膜充血，呈绛红色，如酒醉状。视网膜和口腔黏膜也显示充血。
2.次要表现常见为鼻出血、牙龈出血和皮肤黏膜上的瘀点、瘀斑，也可表现为消化道出血，拔牙后出血、月经量多等。该症还因嗜碱性粒细胞增多释放组胺可致消化性溃疡，较正常人高4~5倍。皮肤瘙痒也常见，40%发生在热水浴之后，10%可伴荨麻疹。
3.误诊分析以心脑血管疾病或出血为首发表现者，通过检查血常规，容易想到该病的可能。但在诊断前必须除外继发性及相对性红细胞增多症及其他慢性骨髓增生性疾病。
（1）继发性红细胞增多症：常见于下列两类情况。
组织缺氧或肾局部缺血缺氧：所致EPO分泌增加，导致红细胞代偿性增多，该类患者的血氧饱和度大多降低，见于高山病、由右至左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾病、高铁血红蛋白症、吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症等。
肾肿瘤及其他内分泌性肿瘤：自主分泌红细胞生成素或红细胞生成素样物质所致的红细胞增多症，见于肾母细胞瘤、肝癌、小脑瘤、间脑瘤、肾癌、子宫瘤等。
（2）相对性红细胞增多症：由于血浆容量减少，使红细胞容量相对增多所致。其外周血红细胞、血红蛋白和血细胞比容增多，但全身血细胞容量正常。常见于脱水、烫伤等暂时性体液丢失及因吸烟、饮酒、焦虑和高血压所致慢性相对性红细胞增多（Gaisbock综合征）。
（3）慢性粒细胞性白血病（CML）：PV患者常伴脾大和粒细胞升高，晚期外周血幼稚粒细胞可增多，故需与CML进行鉴别。
PV患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分升高，Ph1染色体和bcr/ablmRNA阴性，而CML正好相反。
（4）骨髓纤维化：PV晚期也可继发骨髓纤维化，两者主要鉴别是病史和骨髓活检。骨髓纤维化骨髓病理示纤维组织明显增多，而PV主要表现为髓外造血现象，只有晚期才合并骨髓纤维化，且病变范围小，程度较轻。
辅助检查
（一）首要检查
1.血常规
（1）多次外周血检验示红细胞及血红蛋白明显升高，红细胞≥6.5x1012/L（男）或≥6x1012/L（女），血红蛋白≥180g/L（男）或≥170g/L（女）。疾病初期红细胞形态改变不明显，当脾重度肿大伴髓外造血时，外周血出现有核红细胞，红细胞大小、形态不等，可见卵圆、椭圆和泪滴样细胞。
（2）白细胞计数增高，多为（10~30）x109/L，常有核左移，嗜碱性粒细胞比值也增高。中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高，高于100有重要诊断意义。
（3）血小板计数大多高于正常，为（300~1000）x109/L。可见体积增大、畸形血小板和巨核细胞碎片。
2.动脉血氧饱和度测定绝大多数患者动脉血氧饱和度正常。
3.血清EPO多数患者血清EPO降低，少数可正常。
4.腹部超声多数有脾大。
（二）次要检查
1.骨髓穿刺涂片显示各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少，巨核细胞增生较明显。粒细胞与幼红细胞比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。
2.染色体10%~20%患者出现细胞遗传学异常，最常见+8、+9、20q-、13q-、1p-。
3.血液生化多数患者有血尿酸增加。
4.血清铁蛋白减低血清维生素B12及维生素B12结合力增加，因粒细胞数量增多释放转钴蛋白增多缘故。
5.红细胞寿命测定疾病初期正常或轻度缩短，晚期由于脾髓外造血及单核-吞噬细胞系统功能增强，红细胞寿命可缩短。
6.Ph1/BCR-ABL检测阴性是与慢性粒细胞白血病鉴别的主要方法。
7.红细胞容量测定男性红细胞容量>39ml/kg或女性红细胞容量>27ml/kg。
（三）检查注意事项
1.真性红细胞增多症诊断不依赖骨髓穿刺，但其检查可以鉴别继发性红细胞增多症，并判定骨髓纤维化程度，但难以除外其他骨髓增生性疾病。
2.少数甲状旁腺瘤可致继发性真性红细胞增多症，可检查血钙浓度排除。
3.白细胞计数升高，可作为诊断PV的辅助标准之一，但吸烟者白细胞计数也可升高，正常上限不应超过12.5x109/L。
治疗要点
（一）治疗原则
真性红细胞增多症大多采用综合治疗，降低血栓形成和出血的风险；最大限度降低转化为急性白血病和骨髓纤维化；处理可能的并发症，包括血栓形成、出血和瘙痒及妊娠患者的治疗。
（二）具体治疗方法
1.静脉放血及红细胞单采术
（1）该方法适用于伴有白细胞或血小板减少或妊娠的患者。
（2）需要择期手术的患者须在手术前4个月将血细胞比容降至0.45以下，也可应用静脉放血及红细胞单采术。每隔2~3日放血200~400ml，直至红细胞计数在6.0x1012/L以下。但应注意老年及有心血管疾病者，放血可能引起血栓并发症，一次不宜超过200~300ml，间隔期可稍延长。
（3）年轻患者如无血栓并发症可单独采用。但放血后有红细胞及血小板反跳性增高的可能，反复放血又可导致铁缺乏，故应同时补充铁剂。
（4）无论何种类型患者均需避免放血过多导致的不良后果，同时如无禁忌应每日口服阿司匹林75mg。采用血细胞分离机进行治疗性红细胞单采术时，应补充与去除红细胞等容积的同型血浆。
2.细胞减少性治疗对难以耐受静脉放血、症状性或进行性脾大、血小板增多或有疾病进展的证据（如体重减轻、盗汗）等患者可选择化学治疗。
（1）羟基脲：对PV有良好的抑制作用，每日剂量为15~20mg/kg。治疗需持续给药，有些患者难以坚持，有些患者可能出现明显的副作用，包括胃肠道紊乱、皮肤色素沉着和小腿溃疡。
另外，治疗过程中还需频繁监测血常规，如白细胞维持在（3.5~5.0）x109/L，可长期应用。由于真性红细胞增多症本身可发展为白血病，故目前尚不能得出羟基脲促发白血病的结论，但其仍然有转化为白血病风险，因此羟基脲的使用应限于较年轻的患者。
（2）干扰素α：可抑制PV克隆的增生，有效控制血细胞计数，且无致白血病作用。一般需长期治疗。剂量为300万U/m2，每周3次，皮下注射。不良反应较多，多用于年轻患者。
（3）阿那格雷：为喹唑啉酮衍生物，可抑制环核苷酸磷酸二酯酶及抑制磷脂酶A2，阻碍花生四烯酸的产生。它可有效的控制性红细胞增多症及其他骨髓增生性疾病的血小板计数，但因心脏、胃肠道和神经系统方面的不良反应部分患者难以耐受，并且目前不能肯定其是否可阻止PV的进展。
（4）烷化剂：美法仑4~6mg/d可很好控制细胞计数。缓解后停用4周后可给予维持量，其副作用小，但有报道急性白血病和骨髓纤维化发生率分别为15%和14%。小剂量白消安对真红治疗有效，但作为烷化剂，一般仅应用于老年人。苯丁酸氮芥（瘤可宁）与急性白血病发生率增加有关，目前不推荐使用苯丁酸氮芥治疗PV。
（5）放射性核素治疗：32P的毬射线损伤DNA和RNA，从而抑制血细胞生成，使细胞数降低。因其增加白血病发生风险，仅限年长者使用。
3.妊娠期PV妊娠期间血小板计数和血细胞比容会自然降低，应尽量避免应用细胞减少性治疗。可通过谨慎的静脉放血或细胞单采控制血细胞比容。如血细胞比容>0.54，采用静脉放血降低血细胞比容至低于0.45；如血细胞比容<0.54，但存在血栓形成的高危因素（如缺血、既往血栓形成史、外周血管疾病、糖尿病或高血压），采用静脉放血降低血细胞比容至低于0.45。
4.对症治疗皮肤瘙痒大多随着骨髓增生被抑制后减轻或消失。瘙痒顽固者可以试用抗组胺类药物。有高尿酸血症者，可用别嘌醇。如合并痛风性关节炎，可并用秋水仙碱、糖皮质激素。
有研究表明补铁可缓解瘙痒，但停用后复发。
（三）治疗注意事项
目前认为真性红细胞增多症是慢性疾病，不能治愈，但生存期可以很长。所以保持患者红细胞计数接近正常以维持其正常或接近正常的生活质量尤其重要。在治疗过程中应定期行骨髓穿刺检查，如遇干抽或造血细胞增生低下，应做骨髓活检以判定是否发生骨髓纤维化。
