毛自知，衢州西安（今属浙江衢县）人。字号及生卒年均不详。宋宁宗开禧元年（1205）乙丑科状元。
毛自知在其父毛宪的授意下，殿试以“出兵抗金，定中原”作答，正迎合了宰相韩胄北伐用兵之意，深得韩胄赏识，为其极力推荐，宁宗亲擢为第一。
毛自知中状元后，授为承事郎，签书镇东军节度判官。后韩胄北伐出师不利，宋军大败。奸臣史弥远乘机倒韩，并敦请宁宗清洗“韩党”，有人上疏弹劾，毛家父子亦受牵连，其父毛宪被罢官，毛自知亦被降名第五甲。
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