哥伦布回到西班牙，没有第一次那样隆重的欢迎仪式，只有看热闹的平民，贵族和王室里的人都对他很冷淡。
哥伦布凭着三寸不烂之舌，对国王说，他已经到亚洲，在海地岛中心发现了一个叫奥菲尔的国家，《圣经》里说的所罗门曾从这个国家到达黄金装饰的耶路撒冷教堂。他还建议国王，把罪犯送去开发新大陆，这样费用会大大减少。哥伦布的这些花言巧语再次打动了国王和王后，批准他第三次远航。
1498年5月30日，哥伦布的船队离开了圣卢卡尔港，第三次驶上横渡大西洋的航程。这次船队不是王家公费，而是花去一年时间的奔波自筹的6艘小船和人员。在戈梅腊岛附近，哥伦布把船队一分为二，其中3艘直奔伊斯帕尼奥拉岛。
其余3艘由哥伦布率领顺海流向南驶去，曾发现特立尼达岛并登上南美大陆。
当时船上的淡水几乎用尽了。尽管距陆地不远，光明就在前头，但许多船员嗓子眼冒火，渴得难以忍受，往往为争夺一口淡水而你推我抢，拳脚相加，打得难分难解。有个船员被扔进海里，同情他的人赶紧抛下救生圈，这个船员却惊喜地大喊大叫起来：“淡水！淡水，这里是淡水！”船上的人都惊呆了。
落水的船员一边游着，一边在水面拼命喝水，还挥动双臂高呼同伴赶紧下来喝水。这个意外情况令人难以置信，但却使疯了的人们镇静下来而不再打架。有些半信半疑的船员跳进了海里，喝个痛快，这些人也惊喜万分地喊着：“是淡水！是淡水！”
哥伦布立即用水桶打上一桶水，两手捧起喝了几口，果真是淡水。他立即双膝跪下，按着胸口十字架，向上帝祈祷，认定是上帝赐给他的淡水。实际上船队已进入南美洲委内瑞拉的奥里诺科河口附近海面，那里有一片海中淡水区。
8月5日，哥伦布第一次踏上南美洲的土地。8月13日，船队通过龙口海峡，进入加勒比海。哥伦布把帕里亚湾见到的辽阔海岛当成了亚洲大陆，认为这块大陆延伸到中国、马来半岛和印尼。8月31日，哥伦布到达了圣多明各城。同他弟弟巴塞罗梅会合。
哥伦布兄弟为了殖民地建设，呕心沥血，不但自己参加劳动，而且制订了严明纪律。但有些人却对哥伦布兄弟积怨很深，卫队长弗朗西斯科·罗丹是个搞阴谋有野心的人物，他想篡夺哥伦布的权力，在哥伦布回国期间，发动了叛乱，联合印第安人洗劫了仓库，掠走大量武器，丢弃伊莎贝拉城，到岛的西部竖起大旗，自立为新总督。当哥伦布回到伊莎贝拉城时，领地已破残不堪，支持他的人所剩无几。他万分伤心，几乎要落泪。在万般无奈的情况下，只好承认罗丹一伙人及其殖民地的合法地位。
哥伦布看到无论印第安人，也无论是他手下的人，都在与日俱增燃起反抗之火。他的统治残暴起来，对印第安人开始镇压和屠杀。西班牙人为了成为这块土地上的统治者，无恶不作，常常用杀人取乐，把印第安人当成箭靶，用剖肚挖心来试剑，然后用火活活烧死，连印第安人酋长的妻子也被强奸。
殖民者的血腥统治使印第安人的人口大量减少。对叛乱的西班牙人，也毫不留情，不是砍头就是吊死。
与此同时，葡萄牙航海家伽马从南面绕过非洲大陆，找到了通往印度的真正航线，与印度展开商业贸易，给葡萄牙人带回大批香料。西班牙国内一些贵族和巨商，对哥伦布开始不满，说他是骗子。西班牙国王听到这些消息，大为失望，认为哥伦布的殖民统治和寻找印度航线两件事没有一件办好，还花费了王宫大批财物。国王一气之下，宣布取消哥伦布的陆地垄断权，又起用哥伦布的劲敌王族波巴迪拉力伊莎贝拉城新总督，要哥伦布兄弟俩交出权力。经过两个月的审讯，认为哥伦布是个“残酷无情和无管理国家才能的人”，决定把哥伦布押回西班牙。1500年10月底，哥伦布戴着镣铐，回到西班牙的加的斯港，被关押在塞维利亚的一座修道院里。
面对黑屋、镣铐，这位铁汉第一次流下了伤心泪。
