1937年卢沟桥事变后，战火蔓延至天津。当时日寇经常到学校窜扰，情势十分危急。张伯苓校长正在庐山开会，杨石先和黄钰生秘书长便组织师生作撤退准备，把大部分图书和少量贵重仪器装箱运往英租界。7月29和30两日，日寇飞机、大炮对南开大学进行野蛮轰炸。他们不顾个人安危，冒着硝烟炮火，指挥师生乘小木船往学校附近的苇塘、稻地里疏散。轰炸之后，本斋图书馆、秀山堂及部分教职员宿舍均遭兵燹之祸，他家也被日军洗劫。当他撤离学校时，除身上一套单衣和一架照像机外，其他财物几乎荡然无存。
1937年8月28日，北大、清华、南开在南京筹建长沙临时大学。他与南开经济研究所方显庭教授闻讯辗转南下。到了秦皇岛，他们搭上一艘挪威籍运煤船南航厦门，再经陆路到长沙，立即投入临大筹组工作。后由于南京失守，日寇沿江西上，长沙遭到轰炸，三校继而迁滇，更名西南联合大学。1938年2月，300名联大师生在黄钰生的率领下由湘步行入滇，开始了中外教育史上罕见的长途迁徙。杨石先则与北大经济学教授秦瓒、清华建筑学教授王明之，分别代表三校并理文工三科，先行入滇安排有关建校事宜。他们乘一辆吉普车，另带两卡车物资，在西南群山峻岭间的简陋公路上颠簸了十几天。一次，他们的坐车在悬崖边曾经一轮悬空，险遭不幸。4月，黄钰生在一位东北军师长的协助下，率队胜利抵达昆明。杨石先等前往拓东路会馆迎接步行团。当时闻一多已蓄起近尺胡须，曾昭抡浑身长满了虱子，黄钰生声言欲刻“行年四十，步行三千”的图章以志。后来，当杨石先回想起这段艰难的经历，不无感慨地说：“联大师生怀着救国救民的理想走到一起，在颠沛流离中出色办学，成绩得来不易。国家振兴，仍须此种精神。”
西南联大时期，杨石先被推选为理学院化学系和师范学院理化系主任，1943年任教务长。当时，因为张伯苓校长常驻重庆，专心致力于南开中学的建设，所以杨石先和黄钰生便共同代理南开大学在西南联大的事务。
1982年，杨石先以望九之年重访故地。置身于西南联大旧址——昆明师范学院（现为云南师范大学）校园，使杨石先感到惊异的是，他已无法寻找留在记忆中的昔日生活的痕迹。联大是抗日战争时期的产物，一切都带有战时色彩，校舍分散、简陋、破旧。现在映入眼帘的，却是高大的图书馆、教学楼和秀丽的校园。当来到一椽茅舍前时，他许久打量着这唯一保留下来的以泥坯为墙、稻草作顶的联大教室，风趣地说：“记得当时还有一种铁皮顶的教室，夏天泥地上长草，雨天铁皮顶奏乐，讲课要大声喊叫才行。”不论是谁，站在这历史遗迹前，总会要问：联大在这样的条件下为何能培养出那么多优秀人才？杨石先告诉大家：“因为师生们都关心着祖国的前途命运。在整个联大期间，看不到对祖国明天丧失信心的情景。当时条件很差，但恶劣环境磨砺了大家的意志。同学们怀着中兴之志刻苦读书，许多人的论文是在茶馆里完成的。所以开茶馆当时在昆明已成盛业。”他举例说：“就以化学系为例，我们想尽一切办法改善实验条件，有时冒着土匪打劫的危险到云南内地去买药。另外尽量多开一些高级的课程。联大学生毕业后到国外去，基础理论非常扎实，一旦掌握了先进的实验手段，便会在科学上获得成功。联大的许多教师，不论才学、品德都为人敬重，不愧是学生效法的榜样。”在行将告别故地之际，他伫立在西南联大纪念碑前，无限感慨地说：“联大经历过怎样一个历史时期啊！科学人才和革命志士的同时涌现，给联大的历史带来了殊荣。这种优良学风和革命传统，在新的历史时期依然可以激励一代新人！”
1945年，抗日战征胜利前夕，杨石先赴美考察教育，在印第安纳大学做访问教授兼研究员，在教书的同时从事一种中国植物抗疟要素的化学性能的研究工作。由于他工作出色，所以被推选为美国“化学学会”荣誉会员。抗日战争胜利后，南开大学迁回天津，因受政局影响，严重缺少教师。1947年，杨石先接到南开大学的呼吁，决定返回祖国。当他准备回国之际，该校化学系主任兼研究院院长挽留他说：“你们国家正在打仗，华北就要成为战场。您可以把家眷接来，在这里从事研究工作。我们非常需要像您这样有才干的人。”杨石先毫不迟疑地说：“我们国家更需要人，我要把我的知识奉献给祖国。”他毅然放弃了优越的研究条件和生活待遇，踏上了归途。回国后，他始任南开大学教务长，后任代理校长职务。当时，正值蒋介石反动派发动内战时期，政治日趋黑暗，教育景况惨淡，在津复校时期的南开大学正处于艰难复兴之中，这使他痛感到“教育救国”的夙愿难以实现了。
1948年天津处于黎明前的黑暗之中。以南开大学为中心的进步学生运动异常活跃。国民党反动派垂死挣扎，大肆逮捕和屠杀革命青年。天津警备区司令曾找到杨石先，把一份要逮捕南开大学革命学生的黑名单交给他。杨石先痛恨国民党的法西斯暴行，严辞拒绝。
1949年初，平津战役开始了。国民党为了诱惑一些教授南逃，通知他说：“愿意走，随时都可以上飞机。”他没有理睬。一位北洋大学的同事动员他一同离开天津，也被他拒绝了。他痛感国民党政府的腐败无能，而对中国共产党寄予希望，期待着新生活的开始。
春天回到了祖国大地。1949年4月天津解放。9月，他作为教育界的代表出席了第一届全国人民政治协商会议。10月1日他又参加了开国大典。在天安门城楼，周恩来总理把他介绍给毛主席。握着毛主席的手，他的心被一种难以言状的感情所激荡。处在新中国诞生的伟大时刻，聆听着毛主席发出的“中国人民从此站起来了”的庄严宣告，他心潮澎湃，情不自禁地眼中滚动着热泪。这个在旧中国生活了大半辈子的知识分子，经历了从清朝末年到蒋介石反动统治的几朝弊政，亲眼目睹了积弱不振的中国的苦境。在旧社会，他痛感到国家的危亡、民族的耻辱，曾怀着书生的梦幻，三次远渡重洋，刻苦求学，以寻找救国的出路而不可得。新中国的诞生，将会使他梦寐以求的理想变成现实，他可以用自己的知识报效国家了。
解放后杨石先担任了南开大学校委会主席，1957年任校长职务。在党的教育下，特别是在周总理的亲切关怀下，他不断取得思想上的进步。1951年9月，他听取了周总理在接见京津部分知识分子时所做的长达6小时的报告。他被周总理严于解剖自己的纯洁党性和光明磊落的共产党人胸怀所感动，增强了改造旧思想的自觉性。1954年9月，应杨石先的请求，周总理在中南海西华厅单独接见了他。这样的机会使杨石先得以表示许久以来对周总理的崇高敬意，并更多地聆听他的教益。交谈不拘形式，他们从南开今昔谈起，犹如故友重逢。这种亲切的气氛，使杨石先觉得以琐事相扰的不安心情顿时平静了下来。他向周总理汇报了工作。当他讲到一直为兼职过多而困扰，请求帮助解决的时候，总理爽朗地笑了，仔细地询问他都担任了什么职务，重点放在哪里，工作负担怎么样？杨石先一一回答。总理具体地指导他安排各项工作，然后语气深沉地问他：“过去你曾有过‘教育救国’、‘科学救国’的想法。你教了几十年书，搞了多年科研，国内搞不了，多次到国外去搞，救了国没有？国民党反动派只是把你们当作装璜门面的点缀品，根本谈不上发挥你们的作用。现在呢？时代不同了，中国共产党将为知识分子提供‘用武’的广阔天地。”听了总理的话，他感到思想开朗，心情舒畅。后来，他遵照周总理的指点一一去做，在吴大任副校长协助下学校行政工作果然处理得比较妥善，科研工作也能够顺利进行。党的关怀和期望激励他不断取得政治上、思想上的进步。1960年3月21日，他终于光荣地加入了中国共产党。
杨石先主持学校工作期间，自觉接受党的领导，积极支持党在教育方面的许多改革，不论做任何工作总是倾注着自己的全部感情。他服从真理，不盲从谬误，用科学家的严谨态度从事学校领导工作。解放初期，各大学外语课均以俄语取代英语。他当时就指出，这是一种非常狭隘的做法，将来必定会由于语种的偏狭造成我国科学发展上的极大缺陷。同时，对于一个时期里高等教育忽视质量、盲目追求数量的做法，他表示过极大的忧虑。他说：“大学培养的学生，其质量高低决定着学校工作的成败。没有质量的数量是虚假的。”他非常赞赏老南开重视教学质量管理和坚持高标准培养目标的好传统。为了继承这个传统，纠正忽视教学质量的倾向，他积极支持制订了《南开学则》。
杨石先一向坚持认为高等学校应担负教学和科研的双重任务。1958年他就指出：“高等学校是国内具有最雄厚的科学研究后备力量的机关”，“应发挥科学潜力积极开展研究工作”。他经常强调，同时注重教学和科研是南开大学的优良传统。他说：“南开大学很早就认识到科研的重要性。在解放前尽管它是一个规模不大的私立学校，却有一个经济研究所，一个应用化学研究所，开国内大学从事科研之先河。”
新中国成立后的17年里，杨石先对党的教育科学事业呕心沥血。在他的领导下，经过全校师生员工的努力，南开大学无论在规模上，还是在教学和科研水平上，都得到了空前的发展和提高，成为我国教育和科学研究体系中的骨干力量之一。
1979年杨石先重新被任命为南开大学校长，这一任命可以说是众望所归。复职后，他对校党委为贯彻党的十一届三中全会精神而开展的各项工作都积极拥护，热情支持，坚决贯彻，从而使得南开大学能够及时地完成工作重心的转移，教学和科研工作逐步走上正轨。
为了办好南开大学，他全神贯注于自己的工作，每天从不午休，连续工作十几小时。对于一个时年83岁的老人来说，这简直是令人难以置信的。在他任职期间，他反复思考的是教师队伍的建设问题。他说，弥补人才方面的损失，将是一个极为艰巨的问题。应由老教师承担起培养新教师的任务，同时要评选优秀毕业生留校当教师，要派遣师生出国训练，要从国外引进人才。他非常重视现有教学、科研人员的业务进修，并带头培养研究生。同时，他还积极探索和寻求与国外一些著名大学建立学术交流的机会。凡是和他略有接触的人都会看到，他是怎样不避繁难地亲自处理国外函件，亲自接待外国来访者和即将出国进修的师生。在南开大学恢复开展国际学术交流的最初阶段，几乎所有出国进修和留学的师生都曾得到过他的直接关怀和帮助，许多著名外国专家应邀来校讲学也都是由他亲自做出安排。可以说，在开创南开大学国际学术交流活动新局面方面，杨石先起了重要的推动作用。
当时，杨石先除担任南开大学校长一职外，还是五届全国人大代表、五届全国政协常委、中国科协副主席、天津市科协主席、中国化学会理事长，其本兼各职多达16项，工作的繁重是不言而喻的。以常人来说，有了他这样的成就和高龄，本来可以颐养天年了。但根据党的事业需要，他不顾年迈多病，总是奋勉自励，竭尽所能，从不度过一天的悠闲岁月。人们无不为他这种强烈的事业精神所感动。更为可贵的是，1980年，他响应党中央的号召，从党的长远利益考虑，为了使年富力强的同志早日走向领导岗位，又率先提出了辞去校长职务的请求，这在全国高教战线产生了很大的影响。1984年，中央接受了他的请求，并任命他为南开大学名誉校长。
1985年2月19日，德昭学界的一代宗师，我国科坛巨星杨石先与世长辞。南开大学万名师生怀着眷念和钦敬的心情和他告别。党和国家领导人邓颖超、聂荣臻、方毅，全国政协、民进中央、中国科协、中国科学院、教育部、化学工业部、中央统战部以及著名科学家周培源、华罗庚、金善宝等三百多个单位和个人发来唁电，对他的逝世表示沉痛的哀悼，深深地感念他对发展我国的教育和科学事业所作出的贡献。
