隆庆六年（1572年）五月的一天，穆宗坐朝的时候，忽然站起来走了几步，语言含糊不清，显然是中风了。司礼监太监冯保急忙扶持穆宗回宫。随后，便召大学士高拱、张居正、高仪至乾清宫，由冯保宣读诏书，托付他们辅助嗣皇。穆宗在弥留之际，召张居正至榻前，握着张居正的手，张居正悲痛得饮泣不止。受诏辅孤的重托，使他更加感到自己责任的重大。
这时的内阁首辅是高拱，张居正仍然没有施展才干和抱负的机会。高拱，新郑人，字肃清，嘉靖二十年（1541年）进士，曾为裕王侍讲9年，以后，升任国子监祭酒，张居正任国子监司业时，两人关系密切，高拱“亟称居正才”，二人“相期以相业”，且都颇有改革图治之志，自以为是政治上的同道人。高拱在内阁时，与首辅徐阶有隙，隆庆元年（1567年），由于南京的给事中和御史的弹劾，高拱于五月致仕。隆庆三年（1569年），再度入阁，同时兼任吏部尚书，独掌用人行政大权。高拱是一位强干的政治家，他上午在内阁，下午到吏部办公，从不留一件积案。他在吏部时，让诸司把所有官员的姓名、籍贯编造成册，同时注明贤否，用人之时，可以根据图册选择，皆得其人。高拱又以边事堪忧，人才难得，于是增置兵部侍郎，以兵部侍郎出任总督，总督入为兵部尚书，地方和中央轮番更值，培养了一批可用的军事人才。同时，他以为，军事乃专门之学，非经过长期研习难以胜任，因而对兵部官员，实行久任之法，不轻易加以调动。以后兵备道和边疆督抚的人选，多出兵部。张居正当国以后，继承了高拱的这种用人原则。高拱又提出，用人勿循资格，不尽凭文书加以升降，颇有见地。
但是高拱为人“性直而傲”，锋芒毕露，有强烈的报复心理。他再度入阁后，便想起隆庆元年的致仕，是由于和徐阶的矛盾造成的，而世宗的遗诏，徐阶也不曾和他商量，于是他开始进行报复了。徐阶曾以遗诏的形式起用了世宗“大礼”案贬黜的人，现在，高拱又都加以贬黜，徐阶以遗诏治罪的方士们，在等待死刑之际，又都被高拱免死了。世宗的遗诏，是徐阶和张居正共同商议的，遗诏的推翻，对张居正造成的威胁，他感觉到了。但是他不露声色地对高拱“退然下之”。隆庆五年（1571年），高拱又借考察科道，清除了一批政敌。同年，徐阶的三个儿子同时被逮，最后，二个判了充军大罪，徐阶的田产被充公。在此之前，徐阶生日之时，张居正去信称“不敢走介，畏行多露”，“噤不敢言”。因此可见，张居正这时的处境已经相当困难。
隆庆四年（1570年），大学士赵贞吉在与高拱的矛盾斗争中，于十一月致仕。隆庆五年，大学士李春芳以高拱难以共事，恐不为所容，遂一再上疏，请求致仕，五月亦致仕而去。大学士殷士儋不满高拱，在内阁中二人相向而骂，竟至挽袖欲搏，随后，殷士儋于十一月致仕。高拱把内阁中的陈以勤、赵贞吉、李春芳、殷士儋都相继排挤出去，现在就只剩下张居正了。
张居正的才具、抱负为高拱所深知，而现在，他的地位又与高拱如此接近，这对高拱的权力和地位是极大的威胁。高拱清楚这一点，张居正则更为敏锐地意识到这种威胁给自己带来的困难和危险，使得自己经常提心吊胆地过日子。高拱手下的人开始行动了，他们散布说，张居正收纳了徐阶儿子的三万两银子，所以应允设法维护他们。高拱在见到张居正的时候，便以此讥诮他。张居正感到十分惊惧，脸色顿时变了，他“指天誓，辞甚苦”，高拱这才承认，不过是一个误会而已。然而隔阂却日渐加深。
尽管张居正的地位已岌岌可危，又有陈以勤、赵贞吉、李春芳、殷士儋的前车之鉴，但是，不到迫不得已之时，张居正决不退出政坛。他明白，自己现在不是高拱的对手，不能出击，凭着多年磨炼出来的坚忍耐力，他不动声色地等待着时机。
时机终于来了。隆庆六年，36岁的穆宗突然去世，这成为张居正政治生涯中的一大转机。
明朝内阁的票拟，照理应由皇帝批石朱，但是后来皇帝疏于政事，遂由司礼秉笔太监代为履行，以至“内阁之票拟，不得不决于内监之批红，而相权转归之寺人”。冯保在世宗朝即为司礼秉笔太监，另有司礼掌印太监，负责御銮用印。隆庆三年，司礼掌印太监出缺，冯保想升掌印太监，高拱却推荐了陈洪出任，后来出缺，高拱又推荐了孟冲代替，由此，冯保衔恨，与高拱结下了不解之仇。从穆宗去世到神宗即位，中间的十几天中，冯保在宫中秘密活动，他取得皇后、尤其是神宗生母皇贵妃李氏的信任和支持，在神宗即位时，颁中旨即皇帝手谕到内阁，引穆宗遗诏，授冯保为司礼掌印太监。同时，冯保又提督东厂，这样，冯保的势力扩张到朝内外，引起了高拱的极大不满，他一向主张将司礼监掌理奏章的权力交还内阁，于是决定乘此机会，驱逐冯保。他上疏，“请诎司礼权，还之内阁”。又指使六科给事中和十三道御史上疏攻击冯保，奏疏上去，必然要发到内阁拟旨，高拱便可以以票拟的权力驱逐冯保。高拱将驱逐冯保之事告知张居正，“居正阳诺之，而私以语保”。将掌理奏章的权力交还内阁，对国家政治生活的正常化，是一项有益的举措，张居正在这一点上与高拱没有分歧，无论是为国家利益着想，还是从廷臣与宦官长期对立的角度考虑，张居正都应当支持高拱。甚至高拱也毫不怀疑张居正一定会站在他一边。但是他错了。日益感到不自保的张居正所考虑的是，如果驱逐了冯保，高拱一人独揽朝政大权，以高拱的为人，决不会容忍张居正的存在，下一个驱逐的目标，便是自己了。相反，如果驱逐了高拱，那么作为次辅的张居正必然升任首辅。政治权力的角逐，不是以道义为标准，而是围绕着利害关系进行的。张居正作了合乎自己利益的选择。
冯保遂将此事告诉皇贵妃李氏，并谓“拱擅权，蔑视幼君”。这自然引起了皇贵妃李氏的反感，甚至愤懑，她的态度决定了高拱的失败。
隆庆六年六月十六日清晨，神宗召集大臣到会极门，高拱满以为成功在握，匆忙赶去，没想到，冯保宣读了皇后、皇贵妃李氏及皇帝的谕旨，称“大学士拱揽权擅权，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧”，限令高拱立即回籍，不许停留。一切都出乎高拱的意料之外，当时，他跪伏在地上不能起来，被扶出宫，仓促间雇了一辆骡车出宣武门，离开了北京。押行的兵役在后面催逼，十分狼狈。直到六月十九日张居正觐见皇帝，为高拱请求给驿，才允许他使用驿站的车马人夫，免除了途中的许多颠簸困顿。高拱对去职的徐阶，偏狭地一味报复，必置之死地而后快。张居正对高拱，则表现出大政治家宽容的气度，对已不构成任何威胁的旧日政敌与同僚，他尽力维护，不仅为之请驿，而且在万历五年（1577年），其子张嗣修南归时，特地派他去问候高拱。万历六年（1578年）。张居正回籍葬父，途经新郑，高拱带病出迎，二人相见，不禁相向而泣。返京途中，张居正再次拜访高拱，回京后又遣书问候。这年十月，高拱病逝。高拱妻张夫人上疏请求恤典，被神宗拒绝了，小皇帝对高拱尚耿耿于怀。张居正上疏请求，神宗这才准予开复原职，但只给“半葬”，即由国库支付葬丧费用的一半。高拱弟高梅庵请张居正为高拱撰写墓志铭，张居正亦立即应允。
六月十六日，张居正刚从大裕岭视察穆宗葬地归来，因身体不适，在家休假，故未到会极门。同受顾命的高仪，也因病未到。高拱一去，张居正升任首辅。六月二十三日，高仪病故，顾命大臣中，只剩下张居正一人了。就地位和资望而言，朝中没有人可以与张居正相比，就能力而言，张居正更是才冠群臣，他的地位奠定了。
高拱失败在后宫和太监的手中，这给了张居正一个深刻的印象，所以他当首辅之后，在处理和后宫、太监的关系方面，颇用心机。同时，张居正入仕以来，尤其是入阁之后，目睹了内阁中永无休止的权力角逐，徐阶排斥了高拱，高拱又打倒了徐阶，在高拱的失败中，自己所起的作用，他最清楚不过了。徐阶、高拱、张居正都是一流的人才，甚至在政治主张方面，也没有截然的对立，又有多年的同僚之谊，然而却互不相容，原因就在于政治权力只能独掌。张居正当国之后，在这方面又颇用心思。
隆庆六年六月，48岁的张居正位登首辅，他终于有机会施展自己的雄才大略和匡时济世的政治抱负了，张居正的时代来到了。
