自小明王称帝不久，江北红巾军大权完全落到刘福通手上，然而战事接连失利，最后只剩下山东一部退守孤城安丰。朱元璋救援安丰给陈友谅创造了有利战机，从而引发了中国历史上最大一场水战——鄱阳湖之战。朱元璋在这场战争中取得了最终胜利，从此以后，他再也没有遇到过能与他匹敌的对手。
危机降临
至正二十三年（1363）二月，张士诚派大将吕珍围攻安丰，刘福通无计可施，向朱元璋求援。消息传到应天，刘基极力主张借刀杀人，并从军事立场表明分兵救援安丰，极有可能引来西线陈友谅的乘虚而入。但是朱元璋考虑到自己一直以龙凤为正朔，部下仍有一批人崇敬小明王，这就迫使救援安丰成了必要的军事行动。
三月份，朱元璋亲率主力北上安丰。此时的安丰业已城破，刘福通战死。徐达、常遇春的大军到来后，赶走了立足未稳的吕珍，救出了小明王这个傀儡“宋”帝。从此小明王被送到了滁州临时建造的宫殿里，用锦衣美食软禁了起来。
救援安丰是成功的，不幸的是战斗并未因此而结束。曾从家乡赶走巢湖分遣队的庐州军头目左君弼派来一支人马，增援吕珍的入侵。这一事件激怒了朱元璋的高级将领们，他们坚持要给左、吕点教训，就这样徐达、常遇春率领主力部队，又转去打庐州。庐州方面早有准备，从四月初直至八月底，徐、常大军徒劳无功地围困了庐州近四个月，这的确是给一心要谋取江西的陈友谅创造了一个绝好的机会。没有了徐达对他的封锁，陈友谅抓紧时机动员湖北、湖南所有壮丁，迅速建立起了一支强大的水军。这一切，远在东线的朱元璋竟一无所知。
此时的陈友谅梦想着重现当年太平之役的胜利——他的士兵将从高耸的船尾突袭这些沿江的府城。他所建造的战船高数丈，分三层，整个船体都用铁皮包裹，甲板上设有多处掩护弓箭手的包铁塔楼，底层划船，顶层作战，互不影响，每一只这样的大型战船，据说可以载两三千人之多。
洪都攻防战
陈友谅的大军浩浩荡荡，号称六十万，借助春汛水位高涨之机，出长江、过湖口、入鄱阳湖、转赣江，一路顺流而下，以迅雷不及掩耳之势，迅速围死洪都城（今江西南昌）。然而当陈友谅来到洪都城下的时候，不禁大失所望，原来洪都城守将朱文正在一年前将面向江面的城墙进行了改建，陈友谅所期待的从高耸的船尾奇袭城楼的计划成为泡影，他的攻城时间表也被彻底打乱了，无奈之下，只有围死洪都城，以求封锁消息，改用常规战全力攻城。洪都如果攻陷，对江西各地城防守将来说无疑是个信号。这里曾是陈友谅的领土，他完全可以相信会有一批人望风而降。
洪都城算上水道门，共有九个城门。在这九个门当中，抚州门四面开阔，最为难守，守这道门的重任落在了朱元璋麾下名将邓愈的肩上。他站在城头亲自指挥作战，并抓准时机，以攻为守，主动出击。至正二十三年（1363）六月九日，汉军又摧毁了一段城墙，眼看着就要涌进城来。邓愈亲自上阵，带领守军以猛烈的火力击退了汉军，并在被毁的那段墙后面又建起了一段半圆形的工事。
六月十九日，守军再一次主动出击，打垮了汉军的又一次进攻。洪都城对陈友谅来说实在是太重要了，一直到七月二十四日，汉军几乎每天都在攻城。由于陈友谅的大军是突然出现在城下的，城内的粮草准备并不充裕。洪都守将朱文正假意答应陈友谅会在约定的日期投降，这才获得了休战的机会，同时派遣信使赶往应天求援。
洪都被围两月之久，通信受阻，朱元璋已有所警觉，但直至八月四日信使到达应天，他才真正明白了这一切。当前的局势对朱元璋极为不利，除了陈友谅东进，还有庐州方面被围了四个月的左君弼拒不投降，再有靠近吴军边界的浙江诸全要塞守将谢再兴于六月八日反叛，这两件事大大捆住了朱元璋的手脚。原本强烈反对庐州之役的刘基再次献策，朱元璋思量局势，在八月六日决定立即撤掉庐州之围，各部退回应天集结，并派广信守将胡德济走陆路驰援洪都。
大战前夕
至正二十三年（1363）八月十五日，朱元璋的主力部队基本集结完毕，匆匆忙忙离开应天，走长江水路，逆江而上，目标直指鄱阳湖。朱元璋的部队号称二十万，但根据当时的船只数量推算，大概也就十万余人罢了。
另一方面，陈友谅发觉中了缓兵之计，料知朱元璋的主力必然走水路解围洪都，于是他留下部分兵马围住洪都，自己则率领舰队顺赣江而下，气势汹汹，直奔鄱阳湖，决心一举灭掉朱元璋！
鄱阳湖无法避免地要迎接这场史无前例的大水战。当时形势几乎完全倾向于陈友谅一面。首先，陈友谅部队号称六十万，即便在洪都攻坚战的过程中有所损失，但士兵数量仍然数倍于朱元璋。其次，无论是船身大小，还是船只数量，陈友谅均以绝对优势胜过朱元璋。第三，朱元璋疲师远来，仓促备战，陈友谅则以逸待劳，准备充分。再加上朱元璋所部还在进行着两线作战，此次逆流而上，以寡敌众、以弱敌强、以劳敌逸，似乎只有战败一条路了。
八月二十四日，朱元璋的船队开到了鄱阳湖的入口处，在长江北岸与鄱阳湖口相对的泾江口和南湖觜建筑了防御阵地。这里是最为狭窄的水域，朱元璋希望这些阵地能够阻止陈友谅的舰队离开鄱阳湖。
战场如棋局，陈友谅围了朱元璋的洪都，朱元璋又将陈友谅堵在了鄱阳湖，胜负顿时变得不可预测。这次朱元璋的主要目的是救援洪都，所以船队不能仅仅守在湖口。
二十八日，朱元璋率船队主力向南行驶，开进鄱阳湖深处。就在这一天，陈友谅得到朱元璋到达湖口的消息，极其兴奋地率领船队主力北行，开出赣江口，进入鄱阳湖，急切地寻找朱元璋的船队主力，以决一死战！
二十九日深夜，两支船队终于在康郎山前的那片水域相遇了。双方摆开阵势，可并未马上开战。这一夜是难以入眠的一夜，谁都没有必胜的把握。
朱元璋遇险
至正二十三年（1363）八月三十日天刚蒙蒙亮，两军正式交手。陈友谅的船队涂了红漆，巨船之上骑兵往来。朱元璋的船队则清一色白船。双方照面之后，水天之间立时沸腾起来，炮火的轰鸣声瞬间淹没了一切声响。猛将徐达率先出阵，他带领前锋船队看准敌船空隙，凭借船小轻快灵活的特点，直冲敌方船阵。敌我双方箭弩齐发，炮声震天，厮杀了数个来回。红船前锋船队不敌，残部败退了下去。紧接着又是一阵红船炮火袭来，水面上掀起一片片水柱，徐达坐船中弹，红船乘势掩杀过来，后阵的白船用炮火压住阵脚，掩护徐达的前锋船队慢慢撤离战场。
此一战双方皆有损失，朱元璋的战船暂时处于劣势。当晚，陈友谅召开作战会议，提出集群突击，即把船只用铁索连起来，以船高的优势冲垮朱元璋的船队。
三十一日，两军再战康郎山前。陈友谅的巨船已用铁索链接起来，横在水面，如同一道城墙。朱元璋则把水军分成十一队，大船放在中间，由徐达、常遇春统领，轻舟小船摆在两翼，由俞通海和廖永忠率领。双方船队同时向敌方推进，刚刚进入射程，双方就迫不及待地点燃火炮，相互轰击起来。左翼俞通海的几队战船利用机动性强于敌方的特点，用石弩、火铳猛攻并占据了上风。
可中部的大船，却被陈友谅的巨船逼得节节后退，朱元璋的旗舰受到猛烈攻击，徐达率领的几队战船也严重受损。形势所迫，白船决定退至浅滩，以摆脱敌船追击。在撤退途中，朱元璋的旗舰接连中弹，他刚换完船，旗舰就被炮火炸得粉碎。陈友谅手下猛将张定边发现朱元璋刚刚换乘的小船向康郎山方向逃去，立刻组织一队小船脱离本队阵营，径直向朱元璋冲来。
双方追打了一阵，朱元璋所乘小船被炮火激起的水浪推向浅滩，无论军士如何用力划桨，船还是搁浅在那里。眼看张定边越来越近，朱元璋麾下诸将纷纷拼死来救。陈友谅命人用大船挡住援军，用炮火支援张定边，俞通海、廖永忠的轻舟快船就这样被隔阻在了外围，无法近前。眼看朱元璋就要成了俘虏，远在十数丈之外的常遇春情急之下一箭射来，正中张定边。同时，朱元璋所乘小船也被赶来救援的其他战船撞出浅滩。张定边见状调转船头退回本阵。此时天色已黑，双方各自鸣金收兵。
血战鄱阳湖
至正二十三年（1 3 6 3）九月一日，经过两场恶战，朱元璋的部队有很多人不愿再与高如城楼的敌船作战了。朱元璋发现这种情况后，果断地处决了几个首领，这才展开阵势准备迎敌。上午十点左右，双方再一次展开厮杀。在陈友谅用铁索连接的巨船威逼下，朱元璋的右翼首先抵挡不住，开始后退。朱元璋怒气冲冠，连斩十余名队长，也未能止住整个船队的败退。
好不容易硬撑到下午，东北风起，朱元璋大喜，马上出动早已装好柴草、火药的轻舟快船，命手下乘风冲入敌人船队。一时间烈焰飞腾、黑烟滚滚，天空中好像突然飘来一大片很低的乌云，烟水之间只有赤红的火光照亮着如镜的湖面。转眼间陈友谅的百艘巨船化为乌有，湖面上只留下一层层未被烧尽的船板和溺水而亡的汉军死尸。朱元璋身先士卒，趁机掩杀过去。这一战，陈友谅的部队战死六万余人，其弟陈友仁、陈友贵等重要将领被烧死。朱元璋一方也损失了七千多人，几员猛将战死。经过这一场惨败，陈友谅损失甚重，但实力依然强于朱元璋。
九月二日早晨，杀红了眼的陈友谅再次列船队于阵前，战事又起。这一次红船队形已经散开，白船已不能期望于用火攻进行战术性奇袭了。朱元璋改变了策略，他令白船以轻舟群围汉军巨船，逐一分割、孤立，再图消灭。这种战术起初还能见到些效果，可是很快便被红船所适应。迫于将领们的压力，朱元璋很清楚自己不大可能打赢这场船只与船只之间的水战，于是下令迅速退出湖面。
经过四天的水上血战，陈友谅虽然遭受重创，但朱元璋也没有从根本上取得胜利，他最终还是选择了放弃鄱阳湖。最初进入鄱阳湖的目的是为了解救洪都之围，但是此时，胡德济已从陆路解了洪都之围的消息使朱元璋决定放弃正面作战的想法，他决定把陈友谅的几十万部队困死在鄱阳湖内。
陈友谅之死
至正二十三年（1363）九月二日入夜，每只白船船尾挂起灯笼，成单纵队移师左蠡（今江西都昌西北）。次日天明，陈友谅发现朱元璋已全军撤走，迅速尾随而下，移舟泊于诸矶（今江西星子南），与其隔水相望。直到此时，陈友谅及其所部将领才知道出鄱阳湖唯一能回武昌的水路出口已被朱元璋堵死，数十万大军成了瓮中之鳖，汉军高级将领间为当初没有固守湖口一事相互指责，军心一落千丈。
两军如此相对数日，在此期间，朱元璋一再诱降，陈友谅的左右两名金吾将军先后反叛。朱元璋厚待降卒，以瓦解对方军心。为阻止陈友谅逃遁，他下令移军湖口，命常遇春等人率舟师横截于湖面，又令在长江两岸修筑水寨，并多置火船于江中。这样一来，陈友谅更加不敢轻易突围。
十月三日，由于粮草殆尽，一直龟缩在鄱阳湖内的陈友谅终于开始突围了。他的船队凭借南湖觜的地理位置发动攻击，几次拼死突围后，终于冲出湖口，逆江而上，希望能够尽快回到武昌。朱元璋早已在湖口上游摆下船只，见战机已到，一片火船顺流漂泊而下，汉军红船见状，马上向下流散开，白船借势紧逼上去，红白船只相杂，三三两两地缠斗在一起，江面上展开了一场连绵数十里的大混战。
就在战斗最激烈的时候，两军阵中传来了陈友谅中流矢而亡的消息。这一消息快速传播开来，彻底摧毁了汉军仅存的一点斗志。入夜，张定边率领他的那一小支船队死保陈友谅幼子陈理逃回武昌，拥他做了汉帝。次日晨，盛极一时的陈友谅船队完全覆灭，残部约五万人投降。
望夫亭
在江西省九江市有一座千年古镇——吴城镇，镇上有一座矗立在鄱阳湖畔的亭楼，名叫望夫亭。关于这个望夫亭，有一段美丽的传说。
元末农民起义军领袖陈友谅与朱元璋各霸一方，数次大战于鄱阳湖。陈友谅有一个叫娄玉贞的妃子，娄妃不仅貌美如花而且聪颖过人，陈友谅非常喜爱她，在鄱阳湖畔为她修建了一座亭楼——望湖亭。一日，娄妃在望湖亭等待出战的陈友谅。此战临出发前，娄妃曾与陈友谅约定，如果战胜而归就张旗扬幡、击鼓奏乐；如不胜而回，就偃旗息鼓。后来，陈友谅大胜而归时想要逗一逗娄妃，故意令人偃旗息鼓，降下帅旗以示败北。谁料娄妃信以为真，竟然纵身跳进了鄱阳湖。后人为纪念娄妃，遂将望湖亭改为望夫亭。
