1864年（同治三年），天京危殆。时李世贤屯兵溧阳，坚决主张放弃天京，并劝李秀成去溧阳，别作他谋。李秀成不听，轻骑回京。是年二月初，李世贤奉命率军入江西取粮救饥，先后分三批突围。约20万大军结集于江西一带，准备等秋收后，粮足马肥，再全数折回，以解京围。7月19日，天京陷落。接着，李秀成、洪仁玕和幼主相继被俘。
左宗棠在进驻杭州之后，以其得胜之师加紧对浙江境内的太平军围追堵截。1864年（同治三年）5月至7月，左军与坚守湖州的太平军黄文金、杨辅清部激战两个多月。7月19日，湘军攻陷太平天国首都天京，外围太平军纷纷向安徽、浙江转移。
8月中旬，干王洪仁玕辗转来到湖州，李鸿章的淮军寻踪追击而来，与左军相呼应，对湖州零平军形成合击之势。
8月下旬，太平军湖州城南门守将向左军投降，洪仁玕、黄文金率部弃城西走。左军汇合淮军和洋枪队占领湖州。随后，又在昌化、淳安、常山、江山等地接连击败太平军，迫使太平军数万人投降，太平军余部分散成五路陆续进入江西境内：沛王谭星、宗王李仁寿、天将林正扬等部由浙江开化进入玉山、广丰：听王陈炳文、康王汪海洋等部由皖南进入德兴；侍王李世贤、来王陆顺德、戴王黄呈忠等部由浙江开化进入玉山；凛王刘肇钧、利王朱兴隆等部由苏南经浙西、皖南进入弋阳；干王洪开、昭王黄文英、佑王李远继等部由浙江遂安进入玉山、广丰。由于各路互不相统属，势同流窜，加之后有左宗棠浙西、皖南大军的追击，前有江西防军的拦截，以及鲍超所部大军的逼攻，一路损失惨重。左宗棠终于夺得浙江全省。
太平军余部在纷纷转入江西之后，10月，又分四路进向福建。来王陆顺德占永定、龙岩；侍王李世贤克漳州；天将丁太阳等占武平、永安；康王汪海洋等人占汀州。他们互为声援，声势浩大。左宗棠作为闽浙总督，刚刚肃清了浙江全省，没想到太平军一下子就全部转到了自己的另一个辖省。他责无旁贷，顾不得在杭州好好休整，连忙督率所部移驻福建，要与太平军余部继续作战。
李世贤坚持战斗，经江西入广东。10月14日克福建漳州府，斩清总兵禄魁，汀漳龙道徐晓峰、漳州知府扎克丹布等，建立了一个以漳州为中心的太平军占领区。
1864年（同治三年）11月26日，左宗棠从杭州出发，取道富阳、建德、兰溪、龙游、西安，由浦城进入福建。
在此之前，他已于10月间陆续派出了三支军队分路开赴福建：提督黄少春、副将刘明珍率所部马步4600人，由衢州、江山出浦城，转趋建宁、延平，为中路；帮办军务刘典率8000余人，由江西抚州、建昌赴汀州，署福建按察使王德榜率所部2500人继进，为西路；提督高连升率所部4000人，并补用知府魏光邴所部500人，由杭州赴宁波，雇坐轮船，直趋福州，出兴化、泉州，为东路。这三军于11月内先后到达福建境内。此时，清政府还令左宗棠饬提督宋国永、娄云庆分带鲍超所部赴闽作战。
12月29日，李世贤与左宗棠所部大战于漳州万松关，斩清提督林文察，取得万松关大捷。
李世贤在孤立无援的情况下，想发展对外贸易，用土产换取欧洲货物，特别是换取军火以装备部队。他既想推翻清朝统治，又幻想与侵略者谋妥协，争取援助，“共襄义举”。但是他从根本上想错了，外国侵略者需要对外屈辱的清政府而不喜欢太平军，怎能站在起义军这一边呢？
1865年（同治四年）1月下旬，署汀州镇总兵关镇国在副将方耀所率清军配合下占领永定。
2月中旬，康国器率部攻占龙岩，陆顺德部太平军败走南清，切断了汀州、连城一带汪海洋部太平军与漳州李世贤部太平军之间的联系。刘典和王德榜乘机向汪海洋部太平军发起连续攻击。
2月22日新泉一战，太平军大败，损兵折将，元气大伤。
3月初，刘典等再败汪海洋于南阳，迫其向龙岩、南靖、永定一带转移。
3月底至4月初，奉命援闽的淮军鄣松林、杨鼎勋两部，由海道进抵厦门。该两部共计8000人，全部装备洋枪。左宗棠得此生力军，心中十分高兴，下令分由海澄、漳浦以攻漳州之南。
5月15日，郭松林等攻破漳州，与李世贤部太平军展开激烈巷战。太平军在伤亡惨重的情况下，放弃坚守7个月的漳州城。16日，刘典等部攻占南靖，太平军来王陆顺德与侍王李世贤等败走永定。左军乘胜追击，5月下旬，刘典等再败李世贤、陆顺德，伤毙太平军2万余人，收降3万余人。在永定韩江边，李世贤的队伍被击溃散，损失殆尽。他只身游水渡河，群众把他剃发掩护山中。为找回自己的队伍，他经过两个多月的昼伏夜行，长途跋涉，终于到达另一支太平军汪海洋部的驻地广东镇平。汪海洋闻讯大惊。在漳州被围时，汪海洋为保存实力未出兵救援。后军中谣传李世贤已死，汪海洋又把李世贤之死归罪于世贤部下李元茂，将他杀死以立威。汪海洋既怕李世贤怪罪，又怕军权旁落，遂于8月23日深夜将李世贤刺杀。
与此同时，左军康国器部与汪海洋部太平军连战于永定等地。康国器依靠抬枪打仗，竟以8000之众击败太平军7万人。6月下旬，左军高连升部在上杭再败汪海洋，汪所部太平军由福建转入广东，7月4日占镇平。汪海洋在镇平城外分筑30多座营垒，广收稻米，为久守计。左宗棠获知此情，急令所部对镇平进行围攻。他以康国器攻镇平东南；高连升、黄少春等扼闽粤武平边境，堵住太平军北上之路；刘典、王德榜分屯福建上梳、武平，作为防堵太平军北上的第二道防线；又令粤军扎守镇平西南。但是，他以闽浙总督命令所部越境到广东作战，指挥上已有很多不便。他自己住在福建漳州，离广东镇平不过300里之遥，却难以到镇平直接指挥战事。太平军在镇平停留了3个月，左军等部的围攻作战并不得力。正当清廷下令左宗棠入粤督师，节制广东、江西、福建三省各军，以图改变镇平战局时，汪海洋已经巧施诱敌之计，大败左军高连升、康国器部，率太平军从镇平成功地突围而出。左宗棠的围歼计划落空。
汪海洋率太平军从镇平突围成功后，经平远入江西，立刻遭到清军席宝田部的堵截，力战不胜，只得重入广东，为左宗棠在广东全歼太平军余部创造了一个新的机会。12月初，汪海洋率太平军一举攻克广东嘉应州城（今梅县），并在城外建土城、望楼，准备死守。
左宗棠这次有“尚方宝剑”在握，指挥战事便能得心应手。他接受部将康国器的建议，对嘉应太平军仍然采用围困战法：以新任浙江提督鲍超率部1.2万人由广东平远趋嘉应之北；以刘典部8000人从大浦攻嘉应之东；以黄少春部3000人、王德榜部2500人攻嘉应东南；以粤军李福泰、方耀二部由兴宁攻嘉应之西；以粤军曾敏行等部攻嘉应之南。另外还有由江西入萼的席宝田、刘胜祥两军参加对嘉应北路的围攻。各路清军从四面八方向嘉应太平军压来，左宗棠也赶至广东大埔，就近指挥。
1866年（同治五年）1月底，各路清军对嘉应实现合围，而太平军主帅汪海洋却在战斗中负伤身亡。众人推举偕王谭体元领导大军，继续战斗。清军会商乘机联营进扎，速合长围。
1月29日，鲍超大军抵达平远县。
2月2日进至相公亭。同日，左宗棠率领亲兵及杨和贵新右营由松口前进。继之，高连升、黄少春、王德榜各军也进扎州城东北、东面的黄竹洋、佛子高、曹塘一带，刘典督所部总兵刘明灯、简桂林，道员李耀南等扎营东南西洋市，赖长水陆三营进扼龙津桥，广东布政使李福泰亦至西路的蓝口，令方耀、邓安邦等部进驻古塘坪，与鲍超军形成掎角之势。4日，偕王谭体元派军出七树径，攻粤军方耀、邓安邦等部于金鸡石、坳口；5日，又统军攻鲍超军，但都遭失利。
见时机成熟，左宗棠咨行各军统领迅合锁围。为防太平军由州南一面突围，特令粤军总兵曾敏行、副将郑绍忠进入州西南25里的长沙墟，延扎州南的小密；刘典所部总兵张福斋进扎黄坑、芹菜洋之间，距州城稍东不过数里；江西席宝田、刘胜祥两军驰扎大坪后，延扎州西面一带，以便蓝口方耀、邓安邦延扎州西南的大乍堡、三门坳，以策应曾敏行、郑绍忠两军。
2月6日，左宗棠拔营进至嘉应州城东的井城。偕王谭体元见嘉应州城不可守，于是与诸将会商，准备从西向兴宁、平和撤往广西，天将胡永祥不同意，坚持要由丰顺、潮州二带越过闽粤边界撤往皖南。谭体元无奈，于2月7日深夜下令开西南门，由小密出黄沙障南撤。胡永祥当先开路，谭体元亲自断后。高连升、黄少春、刘清亮等闻讯即于当夜四鼓率军从东门入城。佐将刘廷贵率三垒之众降于黄少春军前，另支一千余人则赴刘典军前投降。太平军在江南的最后一个据点嘉应州城陷落。随后，高连升、王德榜、康国器、鲍超、刘典、黄少春军相继向黄沙障追击。高连升、刘清亮、鲍超等军于2月8日追至新田，9日再进大田。太平军接战失败，天将胡永祥被俘，霆营起义首领欧阳辉等牺牲，降者约万余人。
王德榜一军于2月8日夜追至北溪。这里四围都是高山，官军居高临下，控扼去路，高呼诱降。眉天义曹玉科、钧天义杨世如、会天福何玉清、天将彭大贵等率领所部约4万人投降。
鲍超一军于2月8日由黄沙障左路追至北溪白沙坝。东平王何明亮、霆营起义领袖黄矮子等率军抵抗，奋战两日，牺牲8000余人，余众2万余人被迫投降，何明亮、黄矮子等被查出之后斩首。
康国器军于2月8日追至丰顺县北白水寨一带。驸马金王钟英、幼陪王谭标、佐将何昌胜等被俘；赞王赖阿养被粤军副将郑绍忠搜获。偕王谭体元受伤坠马落崖后，也未能幸免，3月7日被黄少春路过盘获，解往左宗棠松口大营。至此，太平军除遵王赖文光、淮王邱远才两部仍活动于江北，与捻军联合作战外，江南的太平军余部被左宗棠尽行镇压下去。
黄沙障决战获胜后，左宗棠于1866年（同治五年）2月10日从嘉应州城东的井城折回松口，将降众分别办理。仍饬席宝田、刘胜祥军驻扎兴宁，防堵江西边境；粤军方耀等部扼守长乐、永安之冲，以固惠州门户；檄高连升、刘清亮所部在嘉应者，分扎嘉应州城及长沙墟一带；鲍超所部及闽军未收队者，继续搜剿。
局势稍定，左宗棠即于3月10日（同治五年正月二十四日）由潮州取道诏安返回福建。3月30日行抵兴化。4月3日回到福州。由于镇压太平军余部的战功，清政府赏左宗棠双眼花翎；鲍超加一云骑尉世职，刘典、高连升云骑尉世职；刘典并赏一品封典；黄少春、王德榜等将领也各有赏赐。
四年之内，左宗棠从浙江转战至广东，为清廷镇压太平军立下了汗马功劳：收复杭州，扼制了太平军余部在福建的发展，并将其最终消灭于广东。其间大小战役上百次，虽然胜负互见，但胜多败少，胜大败小，显示出了他作为一个军事统帅的杰出才能与远见卓识。
