万历年间，郑贵妃是宫中风云人物。围绕福王朱常洵而展开的宫廷内部斗争，几起波澜，祸及朝政，是明末政治危机的一个重要因素。明神宗继位时年幼，外事委托于首辅张居正，内事由李太后料理。国家一时呈现繁荣富强景象。万历十年（1582）以后，张居正去世，李太后也迁居别宫，放松对皇帝的管教。神宗变得专横、懒惰，沉溺于声色犬马之中，朝政日益荒怠。神宗皇后王氏为人端谨知礼，侍太后用心周到，对神宗百依百顺。万历十一年的一天，神宗到太后处请安，发现一个面容清秀的姓王女孩，当时就玩弄了她。不久，这位王氏发现有孕，后来生下一子，即皇子朱常洛（后来的光宗）。
遵照李太后的旨意，王氏宫女被封为恭妃。但神宗对长子毫无情感，直到万历三十四年，恭妃已有孙子时，才被加封为皇贵妃；几年以后，又把贵妃头衔革去，晚年被幽禁冷宫。朱常洛常年为王皇后关照抚养，才得以长大成人。与此相反，郑贵妃却受到神宗的宠爱。郑贵妃入宫时仅为淑嫔，万历十一年，进为德妃，万历十四年生下一子朱常洵，其地位更加膨胀，想当皇后。时皇后无子，大臣根据“有嫡立嫡，无嫡立长”的原则，上书请立常洛为太子，而神宗之意在常洵，因而对册立之事一再拖延。万历二十九年，皇长子常洛即将年满二十，按例要举行婚冠大典，群臣坚决要求加冕为太子，再以太子之礼举行婚冠大典。郑贵妃见时机对己不利，跑到皇帝面前哭诉，要他履行在神像前的盟誓，不能册封朱常洛为太子。神宗接受郑贵妃意见，仍想采取拖延的办法。但大臣们不让步，他们封还谕旨，据理力争。问题闹到李太后那里，太后立即召见神宗，坚决要求神宗抛弃废长立幼的想法，赶快册封太子。在这种内外压力下，神宗一筹莫展，只好顺从太后及大臣意见，立常洛为皇子。至此为时十五年的立太子之争乃告结束。因太子乃国之本，故名曰“争国本”。
郑贵妃欲立福王的计划未能实现，却未死心，她仍积极活动，让朱常洵每日两次给神宗请安，多次指使内侍姜严山用“压胜术”咒诅皇太后与皇太子，企图让他们早归西天。万历四十三年的一天，一个男人手持棍棒冲进宫里，直闯太子房间，企图行凶，幸而宫内宦官众多，立即将其擒获。因有谋杀太子的嫌疑，由御史刘廷之与刑部郎中胡士相等会审。此时郑贵妃兄长郑国泰密访二人，经过一番协商，刘、胡二人上疏说，这个男子叫张差，患有精神病，应速处决。但提牢主事王之对此事甚感怀疑，私下询问张差，张承认是受内侍指使，供出郑贵妃的心腹宦官庞保、刘成。会审官员要求庞保、刘成对质，但庞、刘拒不出庭，案件真相已昭然若揭。这时，郑贵妃才慌了手脚，找神宗苦苦抵赖，又亲自乞求太子，辩解自己绝无加害之意。当神宗问太子如何处理时，太子只让神宗处死张差等，不要株连别人。郑贵妃度过了一场危机。
万历四十八年，神宗病危，郑贵妃又想发难。她一面通知在洛阳的福王准备进京；一面又对外封锁神宗的病情，连太子也不让见面。给事中杨涟和御史左光斗求见首辅方从哲，要他保护太子朱常洛，揭露郑贵妃的阴谋。方从哲通知太子小时伴读王安，让他密切注意宫中情况，并以神宗的名义，将太子带到神宗病榻前，以防不测。这年十月，神宗死去，太子朱常洛即位，是为光宗。按规定皇帝去世后，后妃应立即离开皇帝居住的乾清宫，以便让给新帝后居住。但郑贵妃迟迟不移出宫殿。她使用美人计，挑选八个美女献给光宗，又拉拢光宗最喜爱的李选侍，提出拥立李选侍为皇后。李选侍也是一个颇有野心的女人，与郑贵妃早有勾搭。光宗得到郑贵妃的礼物，忘记了过去的私怨，听信李选侍的话，要礼部为二人加封。但终因遭到以礼部侍郎孙如游为首的一些官员的抵制而未能实现。
光宗自幼在宫中不得宠，长年受到郑贵妃的冷遇，生性懦弱，精神上受到压抑，身体也欠佳。郑贵妃指定内医崔文升为他看病，光宗服药后，腹泻不止，卧床不起，岌岌可危。东林党官员杨涟、左光斗等人为防不测联名上疏，要求郑贵妃移居慈宁宫，不得过问朝政；又要求对医官崔文升依法严办。郑贵妃在强大压力下，不得不迁出乾清宫，但背后唆使李选侍吵闹不休，叫光宗无法安宁。光宗又气又急，病情加重，首辅大学士方从哲推荐鸿胪寺卿李可灼有红丸，（又称金丹）。光宗先吃下一丸，觉得精神爽朗，次日再服一丸，不料竟中毒死亡。
光宗之死，搬去挡在郑贵妃面前一块石头，十分解恨。但她仍企图当太后垂帘听政。她一面把皇太子隔离不让他登基，一面又唆使李选侍不要搬出乾清宫，以便发号施令。以左光斗为首官员联名上疏指责李选侍：“既非嫡母，又非生母，俨然居正宫，是借抚养之名，行专政之实，武后之祸将见于今日。”首辅方从哲在左光斗建议下，从宫内秘密接出太子，突然登上文华殿，接受众官朝拜。新皇帝即位，是为明熹宗。第二天，群臣簇拥新皇帝齐聚乾清宫，逼李选侍搬迁。李选侍无可奈何，只好离开乾清宫。从此，郑贵妃勾结李选侍企图垂帘听政的美梦遭到了破灭。
