皖南事变发生后，1941年1月6日，蒋介石调30万反共军向华中我军进攻，妄图占领苏北和鲁南，把华中的新四军和八路军赶到黄河以北。这一次，顽固派把进攻的主要矛头指向我豫皖苏根据地，投入进攻的总兵力达9个师，约为我军的7倍，气势汹汹，妄图围歼我第4纵队主力，占领豫皖苏边区。
任新四军第4师师长时的彭雪枫1941年1月20日，中央军委发布了重建新四军军部的命令，把华中部队统一改编为7个师。八路军第4纵队奉命改编为新四军第4师，彭雪枫任师长兼政委。当时我4师处于敌伪顽优势兵力的夹击之中，加上个别人的叛变，使根据地遭受损失，部队回旋余地变小，形势危急。在这紧要关头，彭雪枫出于对顽固派反共投降阴谋的愤慨，急于反摩擦，急于巩固和扩大根据地，在对皖南事变后形势的分析和根据地发展方向上，犯了错误，使4师部队遭到了挫折。
豫皖苏边区和4师部队面敌背顽，如我军向西发展，受到国民党1、5两战区主力部队阻止，易引起中间派疑惧，政治上不利，军事上亦难操胜算；如我军向东发展，地区辽阔，全属敌后，有理、有利。因此，党中央、华中局一再命令豫皖苏部队向东发展。彭雪枫虽也执行了向东发展的指示，但他认为发展平原游击战争应有山区为依托，仍有西进伏牛山、南下大别山的打算。1941年1月下旬，日军乘汤恩伯集团向我进攻之机，突然发动豫南攻势。汤恩伯集团等国民党军一触即溃，出现了我军西进敌后的机会。华中局和新四军军部指示4师部队相机向西发展，控制一些军事要地，以利将来制止顽固派的反共进攻。但彭雪枫却认为皖南事变后，在全国和豫皖苏边范围内，我已有充分政治资本，对国民党的军事进攻，不应再取忍让态度，应立即采取攻势，歼灭反共势力的武装和政权。他未及充分准备，即率4师部队分路西进，并向党中央建议迅速派主力部队向豫西和陕南发展。中央一再指示彭雪枫，敌至何处我新四军即应至何处，在国共关系未全面破裂前不是打顽，是去抗战。但彭雪枫率4师主力进展神速，一星期左右，即深入新黄河西之顽区，主力部队分散在宽广正面上，与顽军直接对峙，处于政治、军事上都被动的局面。此时，日军为继续其对国民党的政治诱降，乃中止对顽军的进攻，迅速经阜阳、蒙城、涡阳等地撤退。日军一退，隐蔽集结于新黄河西的国民党顽固军，便突然向我4师部队发起进攻。由于我军事上没有估计到这种不利情况，仓促间又没有适时集中兵力，轻敌麻痹，致遭顽军分割打击，至3月初，被迫放弃涡河以南地区。4月，顽军主力东渡涡河继续进攻，日伪又配合顽军行动，向淮上地区扫荡，封建会道门和反动地主武装也在我军后方组织暴乱。彭雪枫指挥我4师部队英勇抗击日伪顽的夹击，仗打得非常艰苦，终因敌顽兵力强大，我作战指挥上也有缺点，部队及党政机关损失4000余人，使我4师主力无法在津浦路西立足。因此，华中局和新四军军部于1941年4月25日指示4师，将主力转入路东以巩固皖东北根据地。5月4日，彭雪枫率4师主力忍痛向津浦路东转移。至此，我豫皖苏边区除河南的雎（县）杞（县）太（康）和安徽的萧县部分地区尚有地方党坚持游击战争外，其余全部丧失。
错误和挫折使彭雪枫异常痛苦，他经常辗转反侧，夜不能寐，认真总结经验教训。他痛感自己马列主义理论修养不够，对中央和华中局的指示没有很好领会和贯彻，对豫皖苏边敌我友三方没有深入进行调查研究，对耿、吴、刘等地方实力派缺乏警惕，对其部队没有彻底改造；在豫皖苏边区各项工作取得成就时，自己滋长了骄傲自满情绪，对日伪顽勾结反共的阴谋缺乏足够的警惕。当他认识到这些后，就下定决心，整顿、发展部队，创造条件，收复豫皖苏根据地。
新四军第4师指挥部在指挥战斗。刘少奇、陈毅也耐心帮助彭雪枫总结经验教训，充分肯定了他工作的成绩，也严肃批评了他的错误。1941年7月中旬，根据华中局指示，由邓子恢主持，在淮宝县仁和集召开4师团以上干部会议，总结路西反顽斗争的经验教训。会议肯定了彭雪枫3年来领导开辟豫皖苏根据地和发展抗日武装的成绩，总结了路西各方面工作的经验教训，对4师以后的工作和彭雪枫个人思想的提高，都有重要意义。会后，彭雪枫接连写信、著文、作报告，主动将自己的缺点、错误讲给领导、部下和群众听。在坦率解剖自己的同时，他还广泛征求战友们对自己的意见，在写给韦国清的信中，他说：“过去在工作中有许多毛病自己还不知道，或知道得不深刻，这次到淮海，可算是基本上解决了一些思想上的问题，希望你对我多提一些意见，以便在工作中彻底改正。”他对自己改正错误充满信心。这一点，不仅反映在他这一时期给他的夫人林颖的大量书信中，而且反映在他同战友们的多次交谈中。他曾对吴芝圃说：“我绝不是刚愎自用的人，只要道理弄通了，就不惜以最大的决心来改正自己。”这种严于律己、有错就改的优良品德和坦荡胸怀，使许多同志深受感动和教育，因而更加引起了人们对他的爱护和尊敬。
