五月政治局扩大会议根据1966年4月杭州政治局常委扩大会议的部署和毛泽东的会前安排，5月4日至26日，在北京中南海召开了中共中央政治局扩大会议。参加会议的有中共中央政治局委员、候补委员和有关方面负责人共76人。会议由刘少奇主持，康生负责向毛泽东请示汇报。
首先，会议以"座谈"的形式安排了康生、张春桥和陈伯达的讲话。康生的讲话传达了毛泽东1962年9月以来，特别是1965年11月以来关于批判彭真和陆定一，要解散中央宣传部和北京市委、提出开展"文化大革命"的一系列指示，介绍了要在这次会议通过的《中国共产党中央委员会通知》的起草经过，并以谈认识、体会的口吻对彭真、罗瑞卿、杨尚昆等人进行"揭发批判"。张春桥的讲话从中共八届十中全会讲起，一直讲到1966年，重点就1965年11月姚文元的《评新编历史剧（海瑞罢官）》文章发表以后的事态攻击彭真和北京市委。陈伯达的讲话则着重揭露彭真历史上的"问题"，用"新帐旧帐一起算"的办法来"揭发批判"彭真。
会议的第二项活动是通过《中国共产党中央委员会通知》（即《五一六通知》）。《五一六通知》经过毛泽东7次修改，许多文字出自毛泽东亲笔，同时也得到中共中央政治局扩大会议的通过，因而集中体现了毛泽东和中共中央关于发动"文化大革命"的决心和论点。这个《通知》从形式上看，是对《二月提纲》的全面批判，实际上是系统地表达了从1957年以来逐步形成的关于社会主义社会的阶级和阶级斗争的错误理论；确定了"左"的方针、政策；是后来被称为"无产阶级专政下继续革命理论"的第一次比较全面完整的论证。因此产生了重大的影响，成为发动文化大革命的纲领性文件。其主要内容有：（1）《五一六通知》指出，决定撤销1966年2月12日批转的《文化革命五人小组关于当前学术讨论的汇报提纲》，撤销原来的’文化革命五人小组‘及其办事机构，重新设立文化革命小组，隶属于政治局常委之下"。（2）《五一六通知》给《文化革命五人小组关于当前学术讨论的汇报提纲》罗列了十大罪状，认为"这个提纲站在资产阶级的立场上，用资产阶级世界观来看待当前学术批判的形势和性质，根本颠倒了敌我关系"。《提纲》"用混乱的、自相矛盾的、虚伪的词句，模糊了当前文化思想战线上的尖锐的阶级斗争"，"这个提纲违背了一切阶级斗争都是政治斗争这一个马克思主义的基本论点"等，并且认为提纲是企图打着"在毛泽东思想的指导下"这个旗帜作为幌子，"开辟一条同毛泽东思想相反的道路，即现代修正主义的道路，也就是资产阶级复辟的道路"。（3）《五一六通知》极度夸大敌情，不仅对国内、党内政治形势作出了根本不符合实际的判断，而且提出了一系列背离了马克思主义的理论观点。《通知》提出了"无产阶级在上层建筑，其中包括各个文化领域的专政"的错误命题，错误地批判"在真理面前人人平等"这个马克思主义观点，特别是断言："混进党里、政府里、军队里和各种文化界的资产阶级代表人物，是一批反革命的修正主义分子，一旦时机成熟，他们就会夺取政权，由无产阶级专政变为资产阶级专政"，因此，提出要进行全局性的夺权斗争，"要清除这些人，有些则要调动他们的职务"。这种"左"倾观点和"左"的方针政策，成为发动"文化大革命"的主要依据。
会议的第三项活动是林彪的大会讲话（即"五一八讲话"）。讲话的内容可归纳为三个方面：（1）讲政变。讲话引证古今中外各种政变的事例，说明"世界政变成风"，紧接着指出政变的现实危险，诬陷彭真、罗瑞卿、陆定一、杨尚昆要搞反革命政变。（2）讲复辟。讲话指出："我们取得政权已经16年了，我们的无产阶级的政权会不会被颠覆，被篡夺？不注意，就会丧失。""要注意资本主义复辟这个重要问题。"由此提出了"念念不忘阶级斗争，念念不忘无产阶级专政，念念不忘突出政治，念念不忘高举毛泽东思想伟大红旗"的"四个念念不忘"的口号。（3）讲毛泽东是天才。讲话说，"毛泽东天才地、创造性地、全面地继承、捍卫和发展了马克思列宁主义，把马克思列宁主义提高到一个崭新的阶段"。"毛泽东的言论、文章和革命实践都表现出他的伟大的无产阶级天才"，"毛主席是天才"，"谁反对他，全党共诛之，全国共讨之"。
会议的第四项活动是彭真、陆定一等人作检查。彭真的检查讲了大约5分钟，检查中他说到"至于搞政变，颠覆中央、里通外国等罪恶活动，我连做梦也没有想到。至于我同罗瑞卿、同陆定一有没有反党的联系，请中央审查"。对此，康生、林彪等以势压人，无中生有，恶语伤人，在小组会上进行了尖刻的批判。康生针对彭真的检查说："《五一六通知》说：’这些人物，有些已被我们识破了……‘这段话是毛主席特别加的，是最要害的，是通知的主要内容，林总昨天特别发挥了主席这个思想，你怎么回答？你尖锐地同党、同主席、同林总对立。"林彪质问陆定一，"你跟你老婆勾结在一起，用写匿名信的办法，长期诬陷叶群同志和我的全家，目的是什么？讲清楚。"最后竟脱口而出："我恨不得一枪毙了你！"会议的第五项活动是通过《政治局扩大会议决定》。《决定》内容如下："（1）停止彭真同志、陆定一伺志、罗瑞卿同志的中央书记处书记的职务，停止杨尚昆同志的中央书记处候补书记的职务，以后提请中央全会追认和决定。（2）撤销彭真同志的北京市委第一书记和市长的职务；撤销陆定一同志的中央宣传部部长的职务。（3）调陶铸同志担任中央书记处常务书记，并兼任中央宣传部部长；调叶剑英同志担任中央书记处书记，并兼任中央军委秘书长。他们的中央书记处书记的职务，以后提请中央全会追认和决定。（4）李雪峰同志兼北京市第一书记。（5）上述决定，地方通知到县委以上，军队通知到团级以上。"随着《政治局扩大会议决定》的通过，中共中央发出了《关于陆定一同志和杨尚昆同志错误问题的说明》，并由中央政治局常委决定成立审查委员会，对彭真、罗瑞卿、陆定一、杨尚昆进行专案审查。
从《五一六通知》的发出至中共八届十一中全会的召开，"文化大革命"作为群众性的政治运动在全国迅速展开了。
毛泽东发表《五七指示》
5月7日，毛泽东在审阅林彪转送的中央军委总后勤部《关于进一步搞好部队农副业生产的报告》后，给林彪写了一封信，这封信通称《五七指示》。
毛泽东在信中讲到："只要在没有发生世界大战的条件下，军队应该是一个大学校，即使在第三次世界大战的条件下，很可能也成为一个这样的大学校，除打仗以外，还可做各种工作，第二次世界大战的八年中，各个抗日根据地，我们不是这样做了吗？这个大学校，学政治、学军事、学文化。又能从事农副业生产。又能办一些中小工厂，生产自己需要的若干产品和与国家等价交换的产品。又能从事群众工作，参加工厂农村的社教四清运动。四清完了，随时都有群众工作可做，使军民永远打成一片；又要随时参加批判资产阶级的文化革命斗争。这样，军学、军农、军工、军民这几项都可以兼起来。但要调配适当，要有主有从，农、工、民三项，一个部队只能兼一项或两项，不能同时都兼起来。这样，几百万军队所起的作用就是很大的了。"把人民的军队办成革命的大学校，这是毛泽东一贯的思想。我们过去是这样做的。现在，毛泽东根据新的情况，又对解放军提出了更高的要求。
毛泽东还号召全国人民，把我们的工厂、农村、学校、商业、服务行业、党政机关也都要像解放军那样，办成革命化的大学校。
毛泽东指出："工人也是这样，以工为主，也要兼学军事、政治、文化。也要搞四清，也要参加批判资产阶级。在有条件的地方，也要从事农副业生产，例如大庆油田那样。""农民以农为主（包括林、牧、副、渔），也要兼学军事、政治、文化，在有条件的时候也要由集体办些小工厂，也要批判资产阶级。""学生也是这样，以学为主，兼学别样，即不但学文，也要学工、学农、学军，也要批判资产阶级。学制要缩短，教育要革命，资产阶级知识分子统治我们的学校的现象，再也不能继续下去了。""商业、服务行业、党政机关工作人员，凡有条件的，也要这样做。""至于军队，已经这样做了几十年，不过现在更要有所发展罢了。"月15日，中共中央向全党转发了《五·七指示》，并且予以高度评价，认为："毛泽东同志给林彪同志的信，是一个极为重要的具有历史意义的文献。""这是马克思列宁主义划时代的新发展"。8月1日，《人民日报》、《解放军报》分别发表了《全国都应该成为毛泽东思想的大学校——纪念中国人民解放军建军三十九周年》和《把我军办成毛泽东思想的大学校——纪念我军建军三十九周年》的社论。社论摘要公布了《五七指示》，并对它加以阐发。社论认为："毛泽东同志这个光辉的思想，具有伟大的历史意义。""毛泽东同志总结了我国社会主义革命和社会主义建设的各种经验、研究了十月革命以来国际无产阶级革命和无产阶级专政的各种经验，特别是吸取了苏联赫鲁晓夫修正主义集团实行资本主义复辟的严重教训，创造性地对如何防止资本主义复辟、巩固无产阶级专政、保证向共产主义过渡这些问题，作了科学的答案。""毛泽东同志提出的各行各业都要办成亦农亦工，亦文亦武的革命化大学校的思想，就是我们的纲领。"按照毛泽东同志所说的去做，就可以大大提高我国人民的无产阶级意识，促进人们的思想革命化；就可以促进逐步缩小工农差别、城乡差别、体力劳动和脑力劳动的差别……"这样，全国就都是毛泽东思想的大学校，都是共产主义的大学校。"这样，《五七指示》迅速传遍了全国，而且使各行各业办成红彤彤的"毛泽东思想大学校"的口号风行全国，各地表示都要走《五七指示》所指出的"五七道路"。
毛泽东在《五七指示》中提出的社会构想，是有深远的思想基础的，至少可以追溯到1958年。早在1958年8月，毛泽东在各协作区主任会议上就曾提出取消工资制、恢复供给制，限制资产阶级法权和吃饭不要钱等口号。后来又提出："我们的方向，应该逐步地有次序地把工（工业）、农（农业）、商（交换）、学（文化教育）、兵（民兵即全民武装）组成为一个大公社，从而构成为我国社会的基本单位。"并按照这一思想指导，全国实现了人民公社化运动，并把它作为社会的基本单位和向共产主义过渡的桥梁。这确实表明了毛泽东想早一点实现共产主义的真诚愿望。但《五七指示》的执行以及1958年的"大跃进"的失误，证明了毛泽东这种真诚的愿望离开了实事求是的原则，偏离了社会发展的客观规律，幻想不发展社会主义的生产力和商品经济，不极大地发展科学文化，就能到达理想境界，在当时现实的社会中根本无法实现。很明显，《五七指示》所反映的理想社会，在很大程度上是一种建立在自给自足的自然经济基础上具有浓厚平均主义色彩的小生产的理想王国，也可以说是空想的社会主义。《五七指示》是毛泽东在探索中国社会主义道路中的一个失误。
"三家村"冤案
从《海瑞罢官》被批判开始，很快就株连到同吴晗一起写"三家村札记"的中共北京市委书记邓拓和中共北京市委统战部长廖沫沙，然后又株连到刊登"三家村札记"的中共北京市委刊物《前线》和《北京日报》，矛头所向，直指北京市委。
3月，邓拓应邀为《北京晚报》定期写知识性的杂文，从此以马南邨的笔名开设《燕山夜话》的专栏，到1962年9月底，共发表文章150余篇。从1961年10月起，《前线》杂志开辟了《三家村札记》的杂文专栏，由吴晗、邓拓、廖沫沙，以"吴（即吴晗）南（南即马南邨即邓拓）星（繁星即廖沫沙）"笔名轮流撰文，先后发表了50余篇杂文。这些杂文，多数是歌颂党和人民革命事业以及社会主义的新风尚；也有就各种社会问题有感而发，或褒或贬，旁征博引，议论横生；还有知识小品、历史考证、地方掌故等；也有些是针对当时"左"倾错误和不良作风，浮夸风、共产风，说大话、假话、空话等的讽刺和批判，如《一个鸡蛋的家当》、《王道和霸道》、《伟大的空话》、《专治"健忘症"》等即属此类。它有相当的思想性、知识性和趣味性，因而，深受读者欢迎。为此，《燕山夜话》曾出版了合集。
马南屯15的《燕山夜话》出版后，姚文元曾一度很羡慕，并致函北京出版社的负责人，称赞它是"一朵北方难得的思想之花"，他希望出版一本他的杂文集。
但吴晗的《海瑞罢官》被政治批判之后，形势急剧逆转。由于彭真抵制姚文元文章的转载，邓拓化名向阳生写文章想把对《海瑞罢官》的批判引向"道德继承论问题"。彭真主持制定的"二月提纲"也是要将批判限制在学术的性质范围内，被张春桥、江青等人向毛泽东告了状，因而引起毛泽东的愤怒，决心"揭开北京市委的盖子"，批判五人小组的汇报提纲、批判彭真和中宣部。1966年3月28日至30日，毛泽东先后两次找康生谈话，说《二月提纲》混淆阶级界限，不分是非，是错误的，指责彭真、中宣部和北京市委，包庇坏人，压制左派，如果是再包庇坏人，不准革命，中宣部要解散，北京市委要解散，五人小组要解散，并说，中宣部是阎王殿，要打倒阎王殿，解放小鬼14月1日，张春桥便将他们炮制好了的一份《对（文化革命五人小组关于当前学术讨论汇报提纲）的意见》端了出来。4月2日、5日《人民日报》、《红旗》杂志、《光明日报》分别发表了戚本禹、关锋等人写的批判所谓"要害"的文章。4月9日至12日，中共中央书记处在北京召开会议，彭真在会上遭到批判，会议并起草了一个撤销、批判《二日提纲》的通知。4月16日，毛泽东在政治局常委会上说，这场斗争是触及灵魂的斗争，吴晗问题之所以严重，是因为彭真朝里有人，中央有，各省市有，军队也有。这场斗争涉及面是广泛的，不仅批判吴晗、翦伯赞，各个学校、各个地方都要批判几个代表人物。会议决定撤销《二月提纲》和原来的"文化革命五人小组"，重新设立文化革命小组。
