前210年，秦始皇在位的37年，也是他在世的最后一年。这年十月，秦始皇安排右丞相冯去疾留守咸阳，自己则带着左丞相李斯、少子胡亥等人南巡三楚大地。
春秋时期，楚国是一个领土辽阔，实力雄厚的强国。建都于郢，今湖北江陵西北纪南城。前278年，郢失守，迁都陈，今河南淮阳。前241年，又迁都寿春，今安徽寿春。战国初年，它的疆域仍居七国之首。辖有今四川东部、湖北省全部、湖南和安徽两省大部、陕西省东南角、河南省南部以及江苏省的淮北中部。前391年前后，吴起变法失败，结果贵族掌权，政治更加腐败。在秦国的军事进攻中，国土大片沦丧，但仍然具有“横成则秦帝，纵成即楚王”的实力。前225年，秦国灭亡韩、赵、魏、燕之后，立即倾全国之兵对楚国发动全面进攻。前223年，王翦率军攻入寿春，俘虏楚王。楚国灭亡。
秦始皇出巡队伍出咸阳，在今天陕西省境内要先上蓝田道，然后由武关出境。在这段路程中，通过了灞桥、轵道这两个历史上著名的地方。
灞桥，因为桥架在灞水之上而得名。位于今西安灞桥镇西侧。前223年，王翦率军伐楚，秦始皇送至灞桥上。前225年，秦始皇决定伐楚，老将王翦主张用兵60万，年轻将领李信却认为20万军就可全胜。秦始皇采纳了李信的意见，王翦便告老还乡频阳。李信被楚国名将项燕打败后，秦始皇请王翦复出，并交付倾国之兵60万。秦始皇送王翦至灞桥上时，王翦趁机索要良田美宅。部队开拔后，王翦又派人索取园池数处。副将蒙武不解，王翦告诉他说，他这样做是为了安秦始皇的心。《陕西通志》、《富平县志》均记载说王翦出发后，秦始皇突然决定将自己的女儿华阳公主嫁给王翦，同时还在宫中挑选一百美女作为陪嫁。王翦途中奉命在露天“列兵为城，中间设锦幄”举行婚礼，轵道，秦朝长安城东第一亭。位于今西安灞水西岸的一条大道上。前207年，汉高祖刘邦入武关，屯兵灞上，派人约秦王子婴投降。子婴即位仅46天后，用绶带系着脖颈，乘坐白马白车，捧着天子的玉玺符节，跪在轵道旁向刘邦投降。对此，司马迁曾痛责说：“向使婴有庸主之材，仅得中佐，山东虽乱，秦之地可全而有，宗庙之祀未当绝也。”
秦始皇出巡队伍所上蓝武道，又称武关道，是沟通秦国与楚国的重要通道。它西起蓝田，经商县，东至武关，贯通今陕西省东南。
蓝田，在灞水上游。前379年，秦献公因此地盛产美玉而命名置县。这里是秦汉战争的重要战场。前207年，刘邦在蓝田南面和北面各打一仗，均大获全胜，并由此乘胜追击，彻底打败了秦国军队。
商县，因商鞅封邑得名。境内西北峣关是关中平原通往南阳盆地的交通要隘。前207年，刘邦率军攻破武关后被阻挡在此关前，后绕至蓝田南才大破秦军。
武关，初名少习，为秦南关，与潼关、萧关、大散关为“秦之四塞”。位置在今天丹凤县龙驹镇东南30公里的武关街，前299年，秦昭襄王诱楚怀王于此盟会，执以入秦。前207年刘邦采用张良计策，说服利诱秦将，乘机袭击武关，大破秦军。
秦始皇出巡队伍出武关，进入今河南省境内即楚国故地之上。通过卢氏县即战国时期卢氏城后，由西峡县进入南阳盆地谷口，到达南阳市即战国时期楚国宛邑。南阳盆地东北部山势中断处有著名的“南襄隘道”，为南北交通孔道。
一个月后，秦始皇的出巡队伍到达云梦地区。他在这里望祭舜帝于九嶷山。云梦地区，一般泛指战国时期楚王的游猎区，大致包括整个江汉平原及东、西、北三面一部分丘陵山峦，南则兼有郢城以南的江北地，战国时仅为限于江北。今湖北省云梦县出土秦墓，因带有明显的楚地风俗，在考古学上还不能视为秦墓的典型代表，但是成于秦始皇时代确切无疑。出土竹简记载，前227年秦始皇二十年，南郡郡守腾向所属江陵等县、道发布公告，历行秦法律令。出土的两件木牍为前223年即秦始皇二十四年士卒黑夫的家信。十一号墓出土1100多枚，年代为前217年即秦始皇三十年的竹简。竹简内容分为《编年记》、《语书》、《秦律》、《为吏之道》等九种，对发展农业，统一度量衡、官吏任用、审讯、法医检验等方面都有所规定。这些内容，后大体为汉时法律所采用。
传说，秦始皇出巡队伍离开云梦地区后的途中，秦始皇曾登上庐山。庐山，位于今江西省九江南，飞峙长江边，紧傍鄱阳湖。最高汉阳峰，海拔1474米。相传大禹曾在此山崖石上俯瞰长江，考虑如何“疏九江”。秦始皇感叹庐山遥远，就命以上霄为号。庐山之南有“上霄石”，高壁与霄汉相接。有人说是秦始皇庐山刻石。
据《史记》记载，秦始皇是乘船顺长江而下，观览籍柯，渡过海渚，经过丹阳，到达钱唐。到浙江边时，因水波汹涌，难以成行，便向西行120里，从江面狭窄的地方渡过。在这段行程的有关地名中，除“籍柯”不详外，其它的地方分别是：
“海诸”，今安徽省马鞍山市采石矶。这里为长江“三矶”之首，一向是群雄争战的地方。
“丹阳”，今安徽省当涂县。境内的长江段，上为天门山之险，下受采石矶之阻，地处要冲，自古为兵家所重。
“钱唐”，今浙江省杭州市。《吴地记》说北高峰西南粟山可能是钱唐县的所在地，这里曾有古城遗迹。传说，秦始皇出巡船队到达今杭州市西湖北岸宝石山处，遭遇狂风不能前行，便在宝石山南麓避风，将船缆系在一块巨石上。宝石山，原名“巨石山，《武林记》记载：谓相传秦始皇“系缆石”。宣和六年（1124），和尚思静将“系缆石”雕成一尊半身高的石佛像，至今犹存。观察今天地貌，其水面的距离，不可能系上缆绳。距此160公里之外的嘉兴市流传一个故事，表明地壳变迁和钱唐沧桑曾发生过的地质变化。《搜神记》记载：“由卷县，秦时长水县也，始皇时，童谣曰：‘城门有血，城当陷没为湖’，石妪闻之，朝朝往窥。门将欲缚之，妪言其故。后门将以犬血涂门，见血，便走去。忽有大水欲没县，住簿令干入白令。令曰：‘何忽？’干曰：‘明府亦作鱼。’遂沦为湖”。
“浙江”，今钱塘江钱上游的新安江。据《史记》记载，秦始皇路过浙江时，楚国贵族项梁、项羽叔侄也在这里。项羽在目睹了秦始皇的威严后，不禁愤愤地说：“那个家伙，我们可以取而代之！”项梁惊恐地捂住他的嘴说：“别胡说，这样会满门抄斩的！”一年后即前209年，项羽果然举兵反秦。秦灭亡后，他自立西楚霸王。《史记》记载，他攻入咸阳不久，就“杀秦降王子婴，烧秦宫殿，火三月不灭”。
秦始皇弃船上岸，登上会稽山。在会稽山上，他祭祀禹帝，望于南海。因为秦始皇登山望海，会稽山又名秦望山。在这里，秦始皇“立石刻颂秦德”。这是他五次出巡立下的第七块、也是最后一块刻石。
传说，秦始皇曾在会稽山下停车饲马。此处在今浙江省绍兴市东5公里处，当地人称其为“始皇停车饲马处”。这里原来是一座青石山，现在已成为湖泊。汉朝开始在此采石，日久不仅削掉青山，而且凿成湖泊，即今天逶迤数百米的东湖。
传说，秦始皇离开会稽山后，在到达“吴”之前，经过了今浙江海盐县和嘉兴市两个地方。
海盐县和嘉兴市，都位于在今浙江省东北部。据《太平寰宇记》记载，秦始皇经过海盐时，因其地“海滨广斥，盐田相望”而置县命名“海盐”。传说秦始皇在嘉兴镇压“天子之气”。《水经注》记载：“由拳县，秦时长水县也。秦始皇恶其势王，令囚徒十余万人掘污其土。表以恶名，改曰囚卷，亦曰由拳也。”《太平寰宇记》也记载：“故由拳县在今（嘉兴）县南五里。秦始皇见其山上出王气，使诸囚合死者来凿此山。其囚倦，并逃走，因号为囚倦山，因置囚倦县，后人语讹，便名为由拳山。其处出好纸。县废，唯有一岩基在东。”《史记》记载：秦始皇“还过吴，从江乘渡。并海上，北至琅邪。”“吴”，即今江苏省的苏州市。“江乘”，即今江苏省句容县。
传说，秦始皇在“吴”求取吴王阖闾宝剑。前514年，吴王阖闾建阖闾大城，即今苏州城。秦时在此置吴县。古籍记载吴王阖闾陵墓在虎丘剑池下。因他下葬时以著名的“专诸”、“鱼肠”等名剑三千殉葬，故被称为“虎丘剑池”。秦始皇经过这里时，曾派人凿石求剑。剑没有得到，却将凿石处形成一长方形深池，一泓清泉，深达二丈。当地人又将此处称为“始皇凿石求剑处”。还有的说“虎丘剑池”的名称，完全取决于秦始皇的这次求剑活动。《汉唐地理书钞》记载：“秦始皇东巡，至虎丘，求吴皇宝剑。其虎当坟而踞。始皇以剑击之，不中，误中于石（原注：遗迹尚存）。其虎西走二十五里，忽失……剑无复获，乃陷城池，古号剑池”。
传说，秦始皇在“江城”命方士观察天象。方士观察天象后，告诉他说：“五百年后，金陵之地会出现天子。”为了保住秦的千秋万代，秦始皇到金陵再次镇压“天子之气”。
“金陵”，即今江苏省省会南京市。楚时置金陵邑，并筑金陵城于石头山。故名“金陵”。秦始皇镇压金陵“天子之气”，采取的是破坏地脉风水的办法：即派人削低金陵北面的钟山，劈开金陵的丘陵，引水从金陵流过。据说，引进之水就是现在流经南京城后西入长江的秦淮河。
秦始皇出巡队伍渡江后，根据地理情势，应该向东北方向行至连云港一带，在这里弃岸登船，渡过黄海到达山东半岛，第三次来到琅邪。秦始皇在琅邪最后一次见到方士徐福等人。徐福等人欺骗他说求不到仙人药，是因有大鲛鱼困扰。于是，秦始皇命令入海的人携带大型渔具，并亲自拿着连弩等候大鱼出来射它。秦始皇在琅邪没有得到大鲛鱼，便向北到达成山头，仍然没有见到。等到了芝罘，才在那里见到了大鲛鱼，并射杀了一尾。
秦始皇离开芝罘，沿海继续西行，大概是在今莱州湾一带弃船上岸而到的平原津。传说，秦始皇在到达平原津之前，于今山东滨州境内筑蒲台望入海求仙人们的归来。蒲台，位于滨州东北5公里西石村南，朝阳河畔。台呈圆形，高19米，底围188米。《水经注》记载：“海侧有蒲台，秦始皇东游海上，于台下蟠蒲系马，故名。”《滨州县志》记述：“秦始皇台，又名蒲城。秦始皇遣徐市携童男女三千人去三神山求取长生不老药，久而未还，于此地筑台望返。”
秦始皇到平原津发病，至沙丘平台而病逝。
此前，他活动范围在今陕西、河南、湖北、江西、安徽、浙江、江苏、山东和河北等九省境内。此后，秘密运送他尸体的队伍，经过今内蒙古自治区境内回到咸阳。
