关于波茨坦会议，杜鲁门在回忆录里这样写道：“我去波茨坦有很多原因，但是，在我的思想里，最迫切的是要听到斯大林重申苏联参加对日作战的决定，这是我们的军事领袖最急于要得到的一样东西。”
最后的敌人
纳粹德国投降之后，日本成为美英两国最后一个轴心国对手。此时英军已在缅甸取得仰光战役的巨大胜利，而美军则正在冲绳岛与日军进行殊死的争夺战，因此英美两国迫切需要苏联能够尽快履行在雅尔塔会议上做出的承诺，发动对日本的进攻，以加快其无条件投降的步伐。
1945年5月23日，美国新任总统杜鲁门（罗斯福已于1945年4月12日因病逝世）派遣总统特别助理霍普金斯前往苏联，向斯大林正式发出再次举行三国首脑会议的建议，以商讨德国投降后的处置以及联合对日作战等问题。6月1日，斯大林致电杜鲁门同意举行首脑会议的提议，但希望会议能在苏军刚刚攻克的柏林西郊的波茨坦举行，那里的德国皇太子的王宫——塞西林霍夫宫可以作为会议举办地，会议日期则定在7月15日为宜。很快，杜鲁门和丘吉尔就接受斯大林的要求，会议代号为“终点”。由于波茨坦会议期间恰逢英国议会选举，丘吉尔邀请反对党领袖艾德礼以观察员的身份参加会议，这样到时候即使保守党在议会选举中失败，艾德礼也可以马上以英国新领导人的身份继续参加会议，从而保持英国在处理国际事务中的政策延续性。事后证明，丘吉尔的这个决定是相当明智的。
联合对日作战
1945年7月15日，杜鲁门和丘吉尔如约来到苏联军队控制下的柏林，两人在会议开始之前对这座城市进行了访问。此时的柏林市区已找不到一栋完整的建筑物，两人都被战争的巨大破坏力深深震撼。7月17日中午，一个震惊世界的消息传到柏林，美国在新墨西哥州阿拉莫戈多沙漠里成功试爆了人类历史上第一颗原子弹，其最终产生的破坏力让全世界为之惊叹。此时的杜鲁门觉得凭借着这个秘密武器，已经在与斯大林的谈判中获得了主动权，即使苏联不向日本出兵，美国也可以用原子弹促使日本最终无条件投降。丘吉尔也同意杜鲁门的这个想法，认为应该在波茨坦会议期间选择一个合适的机会直接告诉斯大林：美国人已经有了一种威力巨大的新型炸弹，它将会给日本人以决定性的打击。后来，杜鲁门在一次会议结束时向斯大林透露了原子弹试爆成功的消息，但大大出乎杜鲁门意料的是，斯大林并没有对这个消息表现出什么兴趣，甚至没有责备美国为什么没有在试验之前通知苏联。会议结束之后，斯大林立即命令苏联情报机关在最短的时间内收集关于这一秘密武器的详细资料。从那时候开始，苏联的核武器研制开始走上快车道。1949年，苏联试爆成功了原子弹，并在四年后试验成功了世界上第一颗氢弹。
波茨坦会议包括首脑会议、外长会议和全体会议，其中全体会议就举行了13次之多。第一次全体会议于7月17日下午17时举行，经斯大林提议由杜鲁门担任这次会议的主席。在这之后十几天里，三国代表就战后占领德国的基本政治、经济原则，德国的赔偿，对意大利、罗马尼亚、保加利亚、匈牙利和芬兰的政策，以及关于黑海海峡、波兰西部疆界、哥尼斯堡地区让予苏联等诸多问题进行了紧张的磋商和激烈的争论。虽然美英两国首脑由于原子弹的成功试爆而认为苏联能否出兵日本已经变得不重要，但到了波茨坦会议的具体讨论阶段才发现，如果苏军加入对日作战，将会极大加快日本无条件投降的进度，从而可以在最大程度上减轻美英盟军的伤亡。于是，杜鲁门虽然口头上表示在对日作战上不需要获得苏联的帮助，但在实际谈判过程中还是迫切希望苏军能够尽快宣布对日作战，以减轻美军在太平洋战场上的压力。
7月26日，杜鲁门、斯大林和丘吉尔终于在打败日本和战后处理日本的问题上达成一致，最终签署了《波茨坦公告》。由于苏联当时还没有向日本正式宣战，所以对外公布时没有将苏联列入其中（后来苏联出兵东北之后，也在该公告上签字）。在征求中国政府的同意后，《波茨坦公告》以美国、英国、中国的名义正式对外发布。《波茨坦公告》全文共13条，其主要内容是：同盟国必须占领指定的日本领土；实施《开罗宣言》诸条款，日本的主权限于本州、北海道、九州、四国及被指定的小岛；解除日本军队全部武装，严惩战犯，禁止军火工业存在；在实现上述目标并根据日本人民意志成立和平政府之后，联合国占领军立即撤出日本等。公告在最后还向日本政府发出通告，要求其立即宣布所有武装部队无条件投降，否则“日本将迅速被完全毁灭”。《波茨坦公告》实际上是一份世界反法西斯同盟敦促日本投降的最后通牒，为最终打败日本帝国主义奠定了基础。
日本军国主义政府获知《波茨坦公告》的内容之后，立即在27日召开紧急内阁会议进行讨论。内阁会议结束之后，日本政府决定在没有弄清楚苏联的态度之前暂时不对该公告进行评论，只是允许国内各大报纸刊登《波茨坦公告》，但必须删除其中可能会“挫伤国民战斗意志”的词句，并尽量使用小字体进行印刷以降低其影响。7月28日早晨，日本各主要报纸都登载了《波茨坦公告》的摘要，立即在日本国内掀起一股停战以求和平的热潮。在军方的压力下，时任日本首相的铃木贯太郎在当天下午例行的记者招待会上对公告发表讲话，声称：“我认为那份公告不过是《开罗宣言》的翻版，政府认为并无任何重要价值。只有对它不予理会，我们只能为将战争坚持到底而向前迈进。”日本政府发出对《波茨坦公告》“不予理会声明”之后，美国开始积极筹备对日本本土投掷原子弹的行动。
曲终人散
波茨坦会议进行到一半的时候，由于英国首相丘吉尔需要在7月25日回国等待英国议会选举最终结果的揭晓，会议因此休会两天。7月28日，艾德礼领导的政党在议会选举中战胜保守党，从而接替丘吉尔成为英国新一届首相。随后，艾德礼返回柏林，继续代表英国参加波茨坦会议。8月2日，斯大林、艾德礼和杜鲁门分别代表本国政府签署《苏、英、美三国柏林（波茨坦）会议议定书》和《柏林（波茨坦）会议公报》两份文件，统称“波茨坦协定”，其主要内容包括：设立英、苏、中、法、美五国外长会议，负责进行缔结对德、意、罗、保、匈、芬等国和约的准备工作；规定盟国管制德国的政治及经济原则，包括彻底解除德国武装，铲除一切军火工业，根除军国主义与纳粹主义，解散一切纳粹组织，在民主基础上重建德国政治生活，逮捕和审讯战争罪犯，经济上消灭过分的垄断集中，着重发展农业和和平工业；苏联将以迁移德国苏占区内的资产、拆迁西方占领区工业设备的25%（其中10%无偿）以及没收德国在国外的资产取得赔款，英、美等国将从西部占领区及德国在国外资产取得赔款；德国的军舰和商船由苏、美、英均分；将德国的哥尼斯堡移交给苏联；美、英同波兰民族团结临时政府建立外交关系，波兰西部边界以奥得河-尼斯河为界；意、保、匈、罗、芬等国在和约签订之后，准许参加联合国；有关黑海海峡的《蒙特勒公约》应予修正；从速组织国际法庭对战犯进行审判和惩罚，9月1日前公布首批主要战犯名单。“波茨坦协定”奠定了第二次世界大战后处置德国和欧洲问题的基础，在维持苏、美、英之间战后合作方面做出极大的贡献。
虽然在波茨坦会议上，美国、英国与苏联在许多问题上达成共识，但依旧不能掩饰三国在一些国际问题上已经出现重大裂痕的事实。与自己的前任罗斯福不同的是，杜鲁门倾向于对苏联采取强硬政策以遏制其发展，因此在二战结束后不久，美苏两国就进入冷战时期，走上一条近50年的全面对抗之路。
