1933年10月，因蒋介石起用政学系和汪精卫等亲日派（宋子文为亲美派），更重要的是因为宋氏在军费开支巨大以及国民政府发行公债上与蒋介石不一致，宋子文便辞去了行政院副院长、财政部长、中寨银行总裁各职。专任国民党中央经济委员会常务委员。此后，他便主要从事国内经济建设，并争取国际联盟对华技术援助，团结财政金融界，指导各种经济建设运动，成为蒋介石手下最大的经济实力派。1934年6月，宋子文威立中国财经开发公司，其目的系鼓励外国投资，活跃国内金融市场，发展中国工商业。
中日战争之前及战争期间，兴建铁路形成铁路交通网是中国财经开发公司的主要打算，并为此而替国民党政府向英、法及其他外国银行谈判借款，但由于中日战争造成的严重破坏，一条铁路都没有修成。三十年代中期，该公司与美国企业谈到，准备在中国开设人造丝、造纸、化肥、卡车、橡胶等工厂。尽管他辞去了国民政府的职务，他仍然接近中国的权力中心。1935年4月1日，全国最大的最重要的私人银行——中国银行改组，宋子文继张嘉璈任董事长，以便国民政府直接控制。直到1943年止。
又入政界，先外交部长，后行政院长，屡遭民众反对，企图挽救国统区经济，未果无奈辞职。
1936年西安事变发生之际，宋子文一方面是蒋介石的连襟，一方面是张学良的朋友，在他积极的奔走下，各方势力得以顺利达成协议而导致蒋介石的释放。其后，传闻指出，宋子文曾相当愤怒于张学良遭受判刑，因为这违反了原先的承诺。然而，西安事变毕竟是揭开了宋子文重入政界的序幕。
1937年元月，宋子文前赴广州与梧州，以重新整顿两广的财政体系，改革两广经济结构。7月，即在对日战争爆发前夕，宋子文飞往庐山向蒋介石提出报告。以后，宋子文随同国民政府迁到重庆。1938年3月担任由蒋介石为主席的全国航空委员会代主席。1940年中，宋子文任蒋介石的私人代表去美国活动。1941年2月，以金属矿产的输出做担保，顺利地获得美国政府五千万美元的贷款。1941年4月，又代表政府获得借款五千万美元。
太平洋战争于1941年12月揭开序幕。中国也同时成了美、英战时的盟友。宋子文因曾以蒋介石私人代表的身份在华盛顿取得成功，于是被任命为国民政府外交部长，其时他仍在美国。1943年1月，宋子文以中国代表身份在华盛顿签订二十六国协定，禁止任何盟国单独与交战国媾和。这个协定使中国成为国际四强之一：其他三国美、英、苏。同年2月，宋子文再完成了与美国政府间一笔金额达美金五亿元的信用贷款的谈判。同年6月，他签署了中美土地租借条约。
1943年秋，宋子文回重庆就任外交部长（宋到任前蒋介石代理过外长）1943年1月，美、英和中国签订条约废除在中国的治外法权及其他特权，其他西方各国亦随之效法。虽然此事发生在日军占领中国大部分地区的时候，但这些新条约的签订被重庆方面广泛地认为国民党的一个重要目的已经达到，治外法权的废除恰好发生在宋子文任外交部长期间，所以他格外受人称赞。
1943年2月，宋子文飞抵华盛顿与罗斯福总统及英外相艾登会谈。4月间，访问加拿大。7月，飞抵伦敦与英政府商讨战后计划，并且晋见英王乔治六世。8月，他参加魁北克会议，会商缅甸会战。
1943年10月宋子文回国后，经常接待和会见美国来华的官方人士，其中有1944年6月访华的副总统华莱士，9月份赫尔利和美国战时生产局长纳尔逊御特殊使命来华，赫尔利希望调解正启端倪的国共冲突。宋子文是国民党首领中强烈反对建立有共产党参加的联合政府的一人。
1944年12月，宋子文代理御命赴美的孔祥熙行政院长的职位。1945年3月，宣布宋子文将率中国代表团去旧金山出席联合国国际组织会议。该会议于4月25日举行时，宋子文被选为四名主席之一。旧金山会议的中国代表团令人感兴趣的一点是代表中有一名中国共产党的董必武。他是宋子文于1927年在武汉认识的。宋子文在美国时会见了杜鲁门总统，商谈远东及战后中美合作的问题。
1945年5月30日，宋子文又被任命为行政院长。他于元月20日返抵重庆。25日，正式任职，并且仍然兼任外交部长。当时，他的主要工作是商谈中苏友好条约的订立。条约以雅尔塔会议美国保证俄国在中国东北的影响为基础。宋子文于元月30日抵达莫斯科，到7月12日为止，他多次会见了斯大林。由于主要立场的分歧，谈判因而中止。宋子文返回重庆。并向国民参政会报告谈判的经过，他并且坚持强硬的立场，绝不在外蒙问题上对俄国让步。7月30日，宋子文将外交部长之职转交王世杰。8月5日，宋子文由王世杰陪同去莫斯科，新的一轮谈判开始。这一回的谈判终于有8月14日有了结果，双方签署了“中苏友好同盟条约”及其他相关的协议，而这一切终于导致日后外蒙的独立。当条约全文送抵重庆时，行政院在重庆反对声浪中仍就加以批准。
当太平洋战争已结束，日本溃败，苏联军队控制了满洲。1945年底，马歇尔抵华，着手在国共之间进行调解，宋子文常与马歇尔、蒋介石磋商。因国共双方猜疑很深，美国的调解不久失败。1946年夏，全面内战爆发。当时，国民党统治区域的经济迅速恶化。宋子文是全国最高经济委员会主席，他为支撑摇摇欲坠的经济而被迫采取的紧急措施和限制办法很不得人心，未获成功。对宋子文个人的批评四处蜂起。1947年3月，宋子文辞去行政院长之职。9月，蒋介石任命他为广东省主席兼国府主席广州行辕主任。而当蒋介石于1949年元月辞去总统之职后，宋子文在广东的职位也随即失去。
而在中共宣布宋子文为国民党的战犯时，他已飞往美国定居纽约。宋子文在中国共产党所开列的战犯名单中名列前茅。
作为“皇亲国戚”，宋子文有着特殊的身份和地位，姻亲的关系并不意味着蒋宋之间能够和善始终，宋子文在大洋彼岸的美国越来越强的独立性，在遥远的美国，他一直在建设自己的独立王国。1944年初，谢伟思提醒国民党政府注意乍看起来“宋子文好像变得戏剧性的失势的局面”。
谢在提醒中说：
“儿为外交部长，宋太独立，无法使蒋氏（夫妇）同意，他们希望掌握自己的对外关系。……宋对中国处理经济问题不当，提出的刻薄批评，使蒋勃然大怒，使祥熙和孔夫人（通常被称为‘中国势力最大的人’）惊恐不安。……广为流传的消息说，在初次发生分裂——显然是在1943年11月——之后，这个家族曾在12月底开一次会，希望能够和解。不幸的是，蒋介石要宋子文谈谈他对如何处理经济问题的看法，宋子文回答说，不能进行有效管理的一个原因是，机构太多，每个机构又没有解决所有经济问题的权力。（子文要求蒋让他成立一个机构，监督所有其他机构）蒋介石反驳说，成立这样一个机构，会打乱整个政府机构，也不符合宪法。宋子文反唇相讥“你总是什么时候想修改宪法就修改宪法，比如在你决定当总统的时候就是这样。”据说这次谈话结束时，蒋介石抓起一个茶杯就朝宋子文的头上扔。当然，立即实现和解的希望也就破灭了。”
看来，认为宋子文太独立的不光是宋蔼龄和宋美龄。委员长和陈氏兄弟（陈立夫、陈果夫）也一心想把小心翼翼保护的掌管外援的权力从宋子文手里夺过来，交给孔祥熙，这样就可以永远从中捞到好处了。但是不经过一番斗争，宋子文不会放弃这个权力。他反击的办法之一是使他的很大一部分国外金融王国摆脱蒋的控制。
在重庆发生扔茶杯事件之后，宋子文立即利用他的外交部长职务，发给弟弟宋子良一个特别外交护照，急忙派他去华盛顿和纽约。实际上，急忙派宋子良出国是为了让他在美国的所有租借法补给品运往国以前，接任采购总代理人兼管理人。从一开始，宋子良就在中国掌管租借法事务。那时丑闻严重，大量美国军用补给品丢失都被归咎于仓库着火和破坏。落到战场上士兵手里的补给品寥寥无几。美国租借法主要管理人员史迪威抗议说，由于政府腐败，补给品正在被吞占，一个中国将军负责在滇缅公路运送租借法补给品的陆军卡车车队，他的卡车一装满货物就失踪，后来他的私人仓库却装得满满的。他因此而闻名一时。
宋子良是西南运输公司的董事。他的公司提供了六百辆卡车运输租借法补给品。这些物资运到中国后不到两小时，就在黑市上拍卖，也有时候就再也见不到了。据说战争期间一共有价值大约35亿美元的租借法补给品是由宋子文兄弟经手的，有的是在中国一边处理，有的是在离开纽约环球贸易公司处理的。到达目的地的补给品寥寥无几。英国外交部的一位高级官员曾推测说：“宋家把数十亿美元揣进了自己腰包，其中很大一部分钱根本没有离开美国。”
宋子文反击的另一个办法是使陈氏兄弟相信，他们不得不害怕的是宋美龄和孔家，而不是他们陈氏。陈氏兄弟一直嫌恶宋蔼龄，也许也怕她。宋家的一个人——似乎是宋庆龄——曾经说过：“大姐要是个男人，十五年前委员长就死了，她也就统治中国了。”
戴笠和陈家兄弟曾经向蒋介石提供了其家族成员参与政变的证据，以削弱宋家势力。戴笠逮捕了百多名军官，并经蒋介石同意后处决。但事情过后，蒋介石恢复了宋子文的全部职务。
因此，蒋宋孔陈之间的斗争，首先孔家遭到失败，孔祥熙被解职。这其中，宋子文与陈家兄弟、戴笠互相勾结。
贩卖枪支，大力攫取金钱，扩大金融帝国，虽然如此，却“误吞鸡骨”而亡。
从1944年起，除宋庆龄以外，宋家所有成员花在美国的精力都超过花在中国的精力，他们全力以赴地共同创造了大概是地球上最大的一笔财产，这笔财产大概远远超过二十亿美元，甚至达三十多亿美元。因此，《大英百科全书》说，宋子文“享有世界上最大的富翁的名声”。
宋子文在被列为共产党人的重要战犯名单、在国民党政府中的敌人说有证据证明他侵吞大笔公款，要求他至少交回他的全部财产中的一半，之后，于1949上1月24日，宋子文担心性命难保，就辞去广东省长职务，同张乐怡一道逃往香港。他在启动机场走下飞机，穿上了一套双排扣西装，戴了一顶翘边帽，手里拿着他心爱的手杖。在他的翻领上有两排国民政府和国民党的奖章。张乐怡（宋的夫人）在他旁边走着，她披着一件貂皮大衣，戴了一副墨
镜，以免人家看到她那双哭肿了的眼睛。宋子文的脸从来没有板得这么厉害。从此，宋子文开始了他的流亡生活，后面有人跟踪着他。1950年初，宋子文夫妇刚刚在曼哈顿公园大街一一三三号的一幢豪华的公寓住下来，就接到蒋介石请宋子文到台湾来的紧急邀请。宋子文不想去，这是可以理解的。
宋子文很精明，不愿在这个时候冒风险。他有他的计划，其中包括买大批枪支——四万五千支恩菲尔德步枪，是美国机构公司拥有的，储存在加拿大仓库中。1950年1月，就在蒋介石想让宋子文带上牙刷和存折回台湾的时候，布拉科公司驻华盛顿的代表罗伯特？比奇洛要求国务院允许出口枪支。他说布拉科公司的首脑威廉·布番洛斯基是宋子文的“私人朋友”，希望把这些枪支从温哥华运到台湾。国务院持怀疑态度，一则这个要求不是台湾大使馆提出的，再则还有一个奇怪的细节，这就是要求美国发许可证，而不是要求枪支所在的国家加拿大发许可证。这意味着宋子文可能参加发动政变的计划，由国民党军队中的同情他的分子来发动一次政变，推翻他的妹夫，而建立一个由宋子文担任首脑的新政府。但是一位提供消息的人士对联邦调查局说，宋子文扮演的角色其实是“向中国共产党买主出售设备的一家公司的代理人。”
虽然宋子文没有去台湾，而把他的大部分注意力用于他的不断扩大的金融帝国，但是他的确在金钱上支持院外援华集团，因为这样做是符合他的利益的。院外援华集团可以在许多方面起作用。他离开曼哈顿，在长岛购买一套豪华的住宅，用来装饰这套住宅的画是他承认比他更懂艺术的人挑选的。他还收藏了一大批中国青铜器，不过他承认这也是别为人他挑选的。他的住宅警卫森严有一套复杂的警报。
根据美国华人中间的街谈巷语，宋子文在长岛的住宅中有一笔“令人无法置信”的财富。宋子文是一个“极其危险的”人，因为他是在美国的最有势的中国实业界巨头，许多“坏人”靠他生活。被美中央情报局分析出，宋子文给华人的华人银行造成可怕的后果。
宋子文狂热地做石油股票、农矿产品期货和新技术的生意。他正赢得“世界上最富的人”的名声，并且按照这种名声行事。
宋子文不时拜访艾夫里尔·哈里曼，在华盛顿，同他闲谈中苏争执，并且了解华盛顿的情绪。宋子文的真正朋友是他结识的新加坡、香港、东京和伦敦的有势力的财界人士，以及他控制的银行的董事。
1963年2月，在经历十多年的岁月变得心平气和以后，宋子文终于接受蒋介石请他访问台湾的邀请。他在蒋介石夫妇在台北以北的别墅中同蒋介石夫妇在一起住了八天，同“未透露姓名的官员”进行了会谈。回到美国以后，在向哈里曼谈此行的情况的时候，宋子文似乎在进行探索，想了解美国在支持蒋介石“收复”大陆方面是否改变了主意。约瑟夫？艾尔索普对哈里曼说：“蒋委员长和夫人很讨厌宋子文，他们请他来台是因为他们相信他是最善于分析美国政府的意见的人。”蒋介石显然认定，虽然他无法使宋子文拿出钱来，蒋介石至少可以使宋子文对华盛顿施展他的老魔术。可是他错了。宋子文仍然有居高位的朋友，但是他不再想花力气了。蒋介石的愿望当时没有实现，后来也没有实现。
1971年4月24日晚，从美国旧金山的一个小型要会上，传出一条消息：前中华民国行政院院长、历任国民党政府财政部长、外交部长、中央常委的宋子文，因误吞鸡骨而被骾死，享年七十七岁。这位被称为中国近代史上“四大家族”之一的大财阀，在离开大陆二十二年之后，竟然这样离开人世，实在出人意料之外。然而使人不解的是，这位宋氏家族的台柱葬礼的规模，同他的姐夫孔祥熙比相差太远。而他的同胞妹妹宋美龄，当时已定居在美国，竟没有参加他的葬礼，更不免为报界提供了津津乐道的新闻。
