抗战全面爆发后，宋美龄全力协助集国民党党、政、军权于一身的“中国抗战领袖”蒋介石策划对日作战。她亲自出面召集全国各界妇女领袖开会，制定“全国妇女参加抗战工作计划纲领”，并决定以她所领导的“新生活运动促进总会妇女工作指导委员会”，为战时全国最高妇运指导机关。宋美龄还亲自抓大后方难民的收容救济工作，组织建立“慰劳总会”，并在各省设置分会，从事劝募和劳军的活动。同时，宋美龄还经常亲随蒋介石奔赴各抗日战场，视察抗战前线，慰问抗日官兵。同时，宋美龄还为中国抗战争取国际社会的支援而从事繁重的对外宣传与外交工作。
抗日战争开始时，西方国家对中国的态度十分冷淡，美、英政府甚至还借中日战争的机会发“战争财”。宋美龄广泛搜集了日本军队的侵华暴行，写文章，发表讲话，通过报刊杂志、通信和广播对西方国家广为揭露，说明中国抗战所面临的艰难处境。宋美龄不留情面地抨击英、美的“恐日症”，她警告西方世界，中国不过是第一个遭到法西斯攻击的民主国家，坐视中国孤军奋战反抗侵略，看不到日本侵略对西方国家造成的威胁的“精神近视”，必将导致不可估量的严重后果。
在抗战时期，宋美龄事实上成为中国对外宣传的总播音员。1940年至1941年间，宋美龄对外宣传文字的3部汇编本《战争与和平中的中国》、《我们是我们的中国》、《中国即将复兴》，以多种文字刊行于海内外，在西方社会尤其是美国引起极为强烈的反响，美国朝野一致呼吁西方世界改变对华政策，全力援助中国抗战。海外华人也纷纷捐款捐物，甚至亲自回国奔赴抗战前线，支援对日作战。
为了牢固树立“中国抗战”的国际形象，赢得世界各国对中国抗战的广泛支持和援助，宋美龄还积极介入抗战以来国民党政权的历次重大外交活动。
宋美龄通晓6国语言，尤精于英语，蒋介石与英、美等国来访者的任何会见，均由宋美龄来翻译，既是夫人，又是助手，于公于私，都是蒋介石不可或缺的“内助”与“外助”，人们视宋美龄为蒋介石对外交往中的代言人及国民党外交的权威人士。
抗战8年间，宋美龄在外交舞台上最辉煌的演出莫过于1942年至1943年出访美国及1943年出席开罗会议。
美国人对宋美龄没有陌生感。早在震惊中外的西安事变中，宋美龄已经树立起传奇般的形象。抗战开始后，宋美龄的对美的越洋广播，使更多的美国人认识了这位“抗战夫人”。1941年，美国作家埃米莉？哈恩（中文名字项美丽）写了《宋氏三姐妹》一文，更是大大提高了宋美龄在美国的知名度。
宋美龄是在1942年11月由重庆飞抵纽约的。此前，蒋介石曾致函罗斯福：“内子非仅为中正之妻室，且为中正过去15年中，共生死、同患难之同志，对中正意志甚明了，当非他人所能及。故请阁下坦率畅谈，有如对中正之面专馨也。”宋美龄先进入美国医院治疗多年来缠身的各种疾病，进行疗养。身体康复后，宋美龄就开始以国民政府代表及蒋介石特使的身份对美国进行国事访问。“宋美龄旋风”就此而起！
宋美龄刚到美国，罗斯福总统的夫人埃莉诺就亲自到医院探望，并说了那句后来为宋美龄广为炫耀的话：“我真想帮助她，照料她，把她当作我自己的女儿一样。”宋美龄出院后，罗斯福总统邀请她到海德公园的总统别墅小住了两个星期。1943年2月17日，宋美龄抵达白宫，成为罗斯福总统的上宾。18日，宋美龄应美国国会的邀请，在埃莉诺陪同下，对参、众两院发表演说，强调中美两国人民的历史友谊，呼吁美国朝野对中国抗战予以更有力的支持和援助。宋美龄在国会山的演说为当时美国四大广播网现场直播，全美各大报纸亦全文登载，并加特写，《纽约时报》还以“中国第一夫人”为题发表社论。19日，宋美龄在罗斯福总统的陪同下，在白宫椭圆形办公室举行了有近200名新闻记者参加的招待会口。3月1日，宋美龄的照片再次刊登在美国《时代》周刊的封面上。
接着，宋美龄展开全美巡回演说。3月1日，宋美龄出席纽约市长主持的欢迎会，并接受荣誉市民的称号。3月2日，宋美龄在纽约麦迪逊广场发表演说，美国东部9个州的州长均到会参加，18000名纽约市民到会聆听。3月3日，在纽约的中国侨胞假卡奇尼大会堂举行欢迎大会，虽然是暴风雨交加，会场内外仍挤满近万名听众，盛况空前。
3月6日，宋美龄离开纽约，由美国战时海军妇女辅助团团长、前韦尔斯科学院院长麦克菲女士陪同回母校访问。3月7日，宋美龄在韦尔斯科学院校友会向全体师生发表演说，同时由无线电向全美广播。3月19日，宋美龄抵达芝加哥，该市市长向她赠送金钥匙。3月22日，在芝加哥体育场，宋美龄对27000名来宾发表演讲，呼吁拥护罗斯福总统倡导的“四大自由”，并声明中国将为世界文明而抗战到底。3月31日，宋美龄在洛杉矶市政厅演讲。4月4日，洛杉矶在好莱坞影城举行盛大的欢迎会。
在此期间，加拿大首相也专程赴纽约，会见宋美龄，并邀请她赴加拿大。4月14日，宋美龄自纽约奔赴加拿大首都渥太华作3日访问。4月16日，宋美龄在加拿大国会发表演说。从加拿大返回纽约后，宋美龄于6月24日，三度访问白宫。6月25日，赴乔治亚州接受宋家三姐妹的共同母校威斯里学院赠予的荣誉博士学位，并代表宋蔼龄、宋庆龄接受该大学的同样学位。6月29日，宋美龄离开美国，7月4日抵达重庆。
宋美龄在美国长达7个多月的访问，折冲樽俎于美国上层，并以其非凡的个人魅力征服了众多美国人的心，使她成为全美家喻户晓的人物。她这一次访问所造成的深远影响是，直到1967年为止，宋美龄每年都被列为美国人最崇拜的10位女性之一。在宋美龄所到之处，都掀起了对华救济捐款的热潮，而随宋美龄之后回国的，是数以亿计的援助，有力地支持了中国的抗战。蒋介石曾对新闻记者称赞宋美龄说：她的价值相当于20个师！然而令人遗憾的是，大多数来自海外的钱物最后都落入了四大家族的私人腰包，或成为日后蒋介石政权发动内战的资本，真正用于抗日军队和苦难中的中国人民身上的则为数甚微。这恐怕也有违宋美龄访美的初衷吧！
1943年冬，宋美龄又亲随蒋介石远赴埃及，出席有美国总统罗福斯和英国首相邱吉尔参加的开罗最高首脑会议。会议通过了《中美英三国开罗宣言》，明确规定：“三国之宗旨在剥夺日本自1914年第一次大战开始以后在太平洋所夺得或占领之一切岛屿；在使日本窃取中国之领土，例如满洲、台湾、澎湖群岛等归还中国。”蒋介石、宋美龄带着获得世界四强之一的领袖地位的自豪感凯旋返国。
大国地位和蒋介石的领袖尊严煞费苦心，相当程度上缓解了蒋介石由于无知与无理而出现的外交困境。开罗会议后发表的与会各国最高首脑的合影中，宋美龄赫然位列其间。这张举世闻名的照片，左起第一人是蒋介石，挨着蒋的是身着黑色西装的罗斯福，罗斯福以高超的技巧侧身面向蒋介石，好像在跟他说话，蒋介石的脸上露出微笑，好像他懂得罗斯福所说的话。第三位是邱吉尔，他身着一套白色西装，一双白色皮鞋，最后是宋美龄，穿着黑缎旗袍，外面穿一件白色短外套，在与邱吉尔谈笑风生。事后，邱吉尔曾对罗斯福讲：“这位中国女人可不是弱者！”
在开罗会议上，风头最健的应属宋美龄。她周旋于各国政要之间，纵横捭阖，为维护中国的开罗会议，可以说是蒋介石、宋美龄政治生涯的顶峰，他们的领袖地位和威望在国内外都升至了平生所能达到的最高点。自此而后，蒋家王朝就开始由盛转衰，蒋氏夫妇的政治生命开始了下坡路。
1944年，宋美龄再度赴美，一方面继续治病、疗养；另一方面为寻求美国方面加强援助中国抗战。宋美龄在美国一直滞留到1945年8月抗战胜利，方才返回。
1948年底，宋美龄再赴美国求援，受到杜鲁门冷遇，却因鼻子最美当选为“世界十大美女之一”。离美前称，要一点点抹去甲国的红色部分。
抗战结束之后，蒋介石冒天下之大不韪，悍然发动全面内战，欲圆统一天下之梦。由于民心难违，蒋介石“搬起石头砸自己的脚”，短短几年时间内，国民党政权基业尽失，在政治、经济、军事上全面溃败。在此危难之际，蒋介石于1948年再遣夫人赴美，欲再现1942年至1943年宋美龄访美所创造的奇迹，寻求美国的支持和援助，为已奄奄一息的蒋家王朝输血打气。
然而，1948年的形势毕竟不是1943年的再版。当时罗斯福总统支持的是“抗战的中国”，而现在杜鲁门总统无法对一个气数已尽的“内战的中国”无止境地援助。蒋介石政权的腐败，在美国朝野人士中已不是什么秘闻，何况蒋介石在1948年的美国总统大选中，全力襄助杜鲁门政敌杜威的竞选，早引起后来当选总统杜鲁门的不快。因而，1948年宋美龄的访美没有什么“旋风”可刮，也就不是什么意料之外的事情了。
在宋美龄赴美之前，杜鲁门通过马歇尔通知中国方面，蒋夫人只能是以“私人资格”接受邀请，而不能若以往那样代表“国民政府”。1948年11月28日，宋美龄乘美国国务院派来的海军专机由上海飞往美国，12月1日抵达纽约。
斯特林西格雷夫在《宋家王朝》中指出：这次，华盛顿没有给宋美龄铺红地毯，没有邀请宋美龄在白宫过夜，也没有邀请她向国会讲话。杜鲁门用挖苦的口吻说：“她到美国来是为了再得到一些施舍的。我不愿意像罗斯福那样让她住在白宫。我认为她也不太喜欢住在白宫，但是对她喜欢什么或者不喜欢什么，我是完全不在意的。”
1948年12月10日，杜鲁门夫妇在白宫约见了宋美龄，他们很客气，也很冷淡，杜鲁门给宋美龄半小时为自己的要求进行辩解。宋美龄旧话重提，要求美国发表支持南京政府反共救国的正式宣言，派遣高级军事代表团来华主持反共战争的物资供应与战略制订工作，提供30亿美元的军事援助。
杜鲁门说：“美国只能付给已经承诺的援华计划的40亿美元，这种援助可以继续下去，直到耗完为止，美国不能保证无限期地支持一个无法支持的中国。”杜鲁门不仅没有给宋美龄面子，而且不客气地向报界发表一篇声明，透露美国向蒋介石政权提供的援助总额已超过38亿美元。
宋美龄此行，被美国舆论界讥之为“秦廷之哭”，与1942年的访美形成鲜明的对照。由于蒋介石在中国大陆的政权气数已尽，民心尽失，蒋夫人虽然个人魅力犹存，然而却是风光不再。时势使然也！
由于杜鲁门“见死不救”，宋美龄千里乞援一无所获，“有辱使命”。看到再也无法创造奇迹，宋美龄愤而离开华盛顿，躲到纽约孔祥熙别墅隐居起来，从此再没有踏上大陆之土。
作为对宋美龄访问受到冷落的补偿，全美艺术家协会公布：蒋夫人美龄当选为“全世界十大美人之一”。她何以天生丽艳而美冠群芳的呢？请看《纽约时报》的电讯：“蒋夫人之鼻列为世界最美”，且莫小视这一“殊荣”，据美国艺术家协会秘书长柯纳宣称：“此项选举系由会员投票，内有美国著名艺术家多人。鼻以愈不凹愈美，蒋夫人鼻内部与面部其他各点完全调和，故能入选”。再看看其他同时入选的美人亦非等闲之辈，他们是：杜鲁门总统的公主玛格丽特的耳朵最美；英国玛格丽特公主眼睛最美；温莎公爵夫人的额头最美；影星列达？希赫芙的嘴唇最美；影星伊素丽丝的大腿最美；影星莲达丹妮的小腿最美……
宋美龄此次访问期间，曾于1948年12月6日、1949年1月15日，连续两次发表公开声明，呼吁美国朝野人士一如既往，救助危难中的国民党政权，以免“大陆彻底沦入中共之手”。然而，回应者寥寥。正是在宋美龄访美期间，杜鲁门政府为推卸国民党政权失败责任，断言国民党政权已腐败无能和无可救药的《美国与中国的关系》白皮书于1949年8月5日公开发表，为美国对华政策辩护。当然，美国策动的由李宗仁取代蒋介石的“换马”策略也未能挽救国民党政权在中国大陆彻底覆亡的命运，蒋家王朝被迫败退台湾。远在美国的宋美龄只能隔洋长叹！
1950年1月8日，宋美龄发表离美前的最后演说：“本人已经极疲惫，要求和平与休息之心，较为要求米饭与面包更为迫切，美国对华援助，应出自美国人的良知。”她对新闻记者“不服输”地宣称：“你们也许用红墨水标志中国部分，但我们必定要把这些颜色，滴滴点点，一步一步抹去的。”
三、在台湾的日子
到台湾后，由于蒋介石有意扶持蒋经国，宋美龄“第一夫人”的位置日益礼仪化，导致与蒋经国的权力之争。蒋介石去世后，宋美龄赴美居住。
1950年，宋美龄两手空空地结束了长达两年的滞美生涯，回到了孤岛台湾，与蒋似是而非地同做起“反攻大陆”的幻梦，担任“中国妇女反共联合会”会长，当选为国民党中央评议委员及主席团主席。她发现，随着她对美国的影响力日益减弱，她在民国党政权中的地位和作用也逐渐降低，虽然“第一夫人”的身份仍受人尊崇，然而已不复有昔日“蒋宋联姻”之初时的威权。蒋介石扶植亲子接班早已不是什么秘密，蒋经国由蒋介石的助手身份一步步介入台湾国民党权力中枢，全面接掌党、政、军、特大权。尤其是在蒋介石晚年，蒋介石放手让蒋经国在台前处理台湾的一切事务，宋美龄则彻底被架空，以往“代言人”甚至“继承者”的位置均由蒋经国取代，宋美龄不得不为自己政治生命的延续而苦斗。
宋美龄与蒋经国“斗法”的惟一资本，仍是她同台湾国民党政权的主要支持者美国之间的深远而密切的联系。从1950年宋美龄回台湾到1975年蒋介石死的25年间，宋美龄几乎每隔一二年总要到美国逗留一段时间，以蒋介石私人代表或特使的身份作“亲善”访问，探望故旧，积极活动，为偏安一隅的蒋家王朝寻求支持，游说援助。然而，宋美龄所取得的能够炫耀的成果为数并不多。如果说在50年代，宋美龄在美国尚能从国会“院外援华集团”那里得到强有力的支持，那么进入到六、七十年代，宋美龄访美所能产生的影响力则已经是微乎其微了。
随着蒋介石日渐暮年，蒋经国大权独揽，宋美龄的“第一夫人”的位置日益礼仪化，除了必不可少的迎来送往的社交应酬及重大庆典时的象征性点缀，宋美龄即使出席各种会议也大多不具有实质性意义。
