贝林仔细注视着这两只奇怪的豚鼠,为什么它们竟然能够耐受住如此大量的白喉杆菌呢?如果说是碘剂的功效,但是碘剂在这两只豚鼠身上的作用早已消失了,那么是不是这两只豚鼠本身已产生了对抗白喉杆菌的力量呢?这情形和天花的情形是多么的相似呀!人只要患过一次天花不死,便不会再患第二次。现在豚鼠只要在注射一次白喉杆菌后如从死亡边缘中恢复过来,便能忍受着第二次更大量的白喉杆菌的侵入。但是要知道,这些白喉杆菌可以分泌出大量的毒素,并且这些毒素对于心脏有强烈的麻痹作用。难道说,这些豚鼠的身体已产生了对抗毒素的强大力量了?于是贝林又把从白喉杆菌中分离出来的白喉毒素,注射到这两只豚鼠的身上。这些毒素非常强烈,像米粒般大小的一粒就可以杀死几十只豚鼠,可现在,当贝林把它注入这两只豚鼠身上以后,奇怪的事情再一次发生了:这两只豚鼠不仅没有死,甚至没有发生任何异常的现象。由此可以证明这些豚鼠的体内一定产生了一种对抗毒素的强大力量。
接着贝林又做了一个有趣的试验:他分别从两只豚鼠身上各抽出一小管血液,其中一只就是刚才进行实验的那只豚鼠,另外一只则是未经实验的正常豚鼠,过了一会儿他又从抽出来的血液中抽取浮在上层的淡黄色血清。这两管血清都呈现出清澄的淡黄色,彼此看不出有什么不同。贝林设想从正常豚鼠抽取出来的血清是没有抗毒作用的,但从那只实验豚鼠中抽的血清里,却含有对抗白喉毒素的物质。
贝林把白喉毒素分别滴入这两管血清里,然后把它们分别注射在另外两只正常的豚鼠身上。情况和贝林的预先设想一样,用正常豚鼠血清混合白喉毒素注射的那只豚鼠很快就倒下死亡了,然而另外一只被注射实验豚鼠血清的豚鼠却依然健康地活着。事情很明显了,白喉毒素被那只实验豚鼠的血清消除了。也就是说,在注射了白喉杆菌没有死亡的豚鼠血清里产生了一种强大的抗毒物质——贝林的设想被证实了。这种在血清里能抵御毒素的物质便是抗毒素。
这种存在于血清里的抗毒素可以使豚鼠不死于白喉毒素的毒性作用,是否也可以用它来挽救患了白喉的病人呢?很多可怜的小孩儿正受着白喉毒素的毒害而奄奄一息,如果能把这种血清抗毒素注射到病人体内,用以消除毒素的作用,那么病人的生命就可以挽救了。贝林非常想进行这方面的尝试。然而豚鼠全身的血液太少了,它的血清不能够充分提供挽救一个病人所需要抗毒素。于是贝林抓紧时机,不知疲劳地工作着,他在兔、羊、狗等动物身上进行了很多次实验,最后从羊身上取得了含有大量的抗毒素的血清。
1891年12月,是一个严寒的冬天。在德国柏林的勃里格医院里,一位患了白喉的孩子正奄奄一息地躺在病床上,白喉杆菌分泌的毒素已经使孩子的心跳变得很微弱了。贝林拿来从羊身上取出的具有抵抗白喉毒素能力的血清缓缓地注入孩子的静脉里。一小时、两小时过去了,抗毒素血清很快便发挥了作用,孩子的心跳逐渐变得有力起来,浅蓝色的眼珠里开始闪烁着活力的光芒,这个在以前免不了要死亡的孩子终于重新获得了新生。
贝林成功了!在人的身上,抗白喉血清第一次非常出色地完成了它的使命。这种治疗方法是多么的简便、巧妙呀!它不需要任何药物,只是运用了动物体内产生的血清里对白喉毒素具有抵抗能力的抗毒素。从此,血清免疫医学这一伟大的济世成就,轰动了全世界!一直到现在,这种血清治疗法仍然不失为一种非常有价值的治疗手段。
生活在自然环境中的人,每天都会接触大量包括病毒在内的微生物,它们入侵机体后会诱导机体产生抗体,抗体会消灭入侵的微生物,因此大多数人不会因微生物感染而生病。抗体大量存在于血清之中,把含有某种抗体的血清输注到相关病人体内的疗法就是血清疗法。
化学治疗之父埃利希
20世纪初,继著名细菌学家科赫之后,德国又出现了一位医学史上的奇才,他不仅荣获了1908年诺贝尔生理学医学奖,而且还在此后两度获诺贝尔化学奖提名。这位传奇人物就是化学疗法的先驱——埃利希。
埃利希1854年生于德国西里西亚的斯特雷伦(今波兰斯切林),他先后在多所大学的医学院里学习。1878年毕业后,被推荐到当时欧洲规模最大的病理研究院工作。在那里,埃利希表现出了渊博的学识和科研才能,于是被推荐去给大科学家科赫做助手,主要从事微生物的染色工作。当时科赫已研究出一种着色法,能给不同的细菌染上不同的颜色,以便在显微镜下观察它们各自活动的情况。有一次,科赫给细菌着色后,细菌死了,科赫感到遗憾,埃尔利希却不气馁,他仿佛从里面悟出了什么道理,而且饶有兴趣。
科赫的微生物染色是在玻璃片上进行的,埃利希想,如果把这种染色作用改在病人的体内进行,那不是就可以用化学物质来治疗传染性疾病了吗?有了这种想法,埃利希就想寻找那种能在体内和微生物特异性结合而不影响宿主细胞功能的物质,他称之为魔弹。
引起非洲昏睡病的一种锥虫可以在啮齿类动物的体内生长,并能感染给其他啮齿类动物,是一种很好的试验对象。埃利希在一位日本合作者的帮助下,用各种染料在感染了锥虫的小鼠身上做试验,寻找能杀死锥虫的染料。500多种染料被试验过了,没有一种能杀死锥虫,反而成千上万只小鼠被锥虫杀死了。埃利希的魔弹设想始终是可望而不可即的遐想。埃利希虽然不是学化学出身的,但他很喜欢化学,总是从化学的观点去考虑问题。他想是不是这些染料在水中的溶解度不大,在小鼠体内达不到杀死锥虫所需要的浓度。于是他要求他从事染料研究的朋友在染料上引入一些磺酸基团,因为磺酸基团可以增加染料在水中的溶解度。一种带有磺酸基团的红色染料可以使被锥虫折磨濒死的小鼠转危为安,而且在这只小鼠的血液中,锥虫像太阳光下的雪花一样全“融化”了。埃利希非常激动,认为他所设想的魔弹终于找到了。他把这种染料命名为锥虫红。
但是埃利希高兴得太早了,锥虫红只对少数几种锥虫有效,并不能杀死其他种类的锥虫。而且,锥虫红用于治疗人的锥虫性疾病时,必须用很大的剂量,常导致病人双目失明甚至死亡,因此魔弹的设想还是没有实现。
一天,埃利希读到一篇发表在英国医学杂志上的文章,文中说,一种名叫“阿托西”的有机化合物在实验动物身上可以杀死锥虫。这引起了埃利希的注意,因为他曾经用“阿托西”做过杀锥虫试验,结果无效。看到那篇文章以后,埃利希让他的同事重复那篇文章的工作,实验结果和文章报道的一致。埃利希突然明白了他以前所做试验无效的原因。因为以前的试验,是在培养液中做的,而不是在动物体内。埃利希认为阿托西在动物体内之所以能够杀死锥虫,或是由于刺激了体内的免疫功能,或是由于在体内被代谢为活性物质。这使他认识到,不能单纯依靠在培养液或试管中进行实验。
一次,科赫教授接受了德国昏睡病研究委员会指派的一项工作,到东非洲去评价阿托西用于治疗昏睡病的功效。科赫发现,注射阿托西可以使血液中的锥虫消失,但要治愈昏睡病必须坚持用药 6个月。但是试验结果表明,有 2%的病人因视神经受损伤而失明。这是一个不小的百分比。科赫要求埃利希一起解决这个问题。
埃利希根据他找到锥虫红的经验认为,应该对阿托西的结构进行改变,制作一些它的类似物。按照这一设想,埃利希经过一次又一次实验,终于在1908年合成出了418号化合物用于锥虫病的治疗。但后来发现少数病人对这个化合物可产生致死性的过敏,而被迫停止使用。
此时的埃利希已经积累了丰富的经验,在 418号的基础上他们又制作了一些新的化合物,终于在1909年发现代号为606的化合物杀锥虫的作用很强,仅需注射 1针就可把患锥虫病小鼠体内的锥虫消灭,而且不损伤神经,是安全有效的化疗药物。
梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种极不光彩的性传染病,当时在欧洲流行甚广,但却没有有效的药物治疗。埃利希的专门研究梅毒螺旋体的朋友告诉他,梅毒螺旋体与锥虫虽然形态不一样,但在很多方面是相似的。埃利希在日本学者秦佐八郎的参与下,用感染了梅毒螺旋体的兔子,来试验他们合成的所有化合物,当然也试验了606。结果发现,606在兔子身上治疗梅毒的作用非常突出。于是他们在病人身上做实验,证明 606是很有效的药物。埃利希非常兴奋,他设想的魔弹终于找到了。1910年4月19日,埃利希在内科学会上报告了在他领导下进行的工作,引起了轰动效应。很多地方的医生和病人都来索取 606,以后 606就以“胂凡纳明”的正式名称在市场上出售。
尽管“胂凡纳明”发明后不久就被其他一些疗效更好、也更安全的药物取代了,但埃利希的功绩是不可磨灭的,他开创了化学治疗的时代,因此被后人称为“化学治疗之父”。
科学事业的成功必须依靠勤奋的工作和不屈不挠的精神。对埃利希来说,他的天赋是一个成功的条件,但不屈不挠的勤奋工作是更重要的因素。606的成功是以 605个化合物作为基础的。 606这个数字就足以说明成功的来之不易。
加罗德的遗传病研究
现在,有关遗传性疾病的研究已形成了生化遗传学和医学遗传学等重要分支学科。在日常生活中,有关遗传性疾病的预防和治疗,也逐渐成了人们谈论的话题。但在100多年前,人们对遗传病并不了解。1908年,英国人加罗德首次提出了“先天代谢异常”的概念,将遗传与代谢联系起来,为医学遗传学作出了划时代的贡献。
加罗德是位英国医生。在临床工作中,他先后遇到了与代谢有关的四种疾病:黑尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症。为了解释这类疾病的病因,1902年他提出了“先天性代谢紊乱”这一概念。他十分敏锐地认为,这类疾病都是由某种酶的缺乏所引起的代谢障碍,因此可统称之为“代谢病”。
加罗德着重研究了罕见的黑尿症。他发现,该病的显著特点之一是患者排出的尿中含有大量的尿黑酸,尿黑酸日排出量达好几克。这种物质在正常人的尿中并不存在。黑尿症患者的尿色存在着明显的异常,刚排出时尿色正常,放置后迅速转为黑色。鉴于这一特点,该病在婴儿时期就能够发现,因为在尿布上会留有特殊的颜色。黑尿症患者一般十分健康,只是在年老时特别容易患一种称为褐黄病的关节炎。通过临床试验,加罗德还发现,黑尿症患者排出尿黑酸的量会随着食用蛋白质的量的增加而增加。这是由于蛋白质中有苯丙氨酸和酪氨酸存在之故。这两种氨基酸在单独使用时也会增加尿黑酸的排出量。尿黑酸的排泄也会由于摄食苯丙氨酸和酷氨酸的某些衍生物而增加。这些衍生物似乎可以看作是分解代谢的中间产物。
根据这些代谢实验结果,加罗德推断,尿黑酸虽然从未在组织中检出过,但它全身是苯丙氨酸和酪氨酸分解代谢的一种正常的中间产物;黑尿症患者的主要缺陷是由于缺少一种必需的酶,从而阻断了尿黑酸的降解。他还认为,在正常人中存在的尿黑酸至多也只是微量的,因为实际上它既能很快形成也能很快降解之故;而在黑尿症病人中,尿黑酸不能进一步降解,往往在尿黑酸代谢的主要场所——肝细胞中积聚起来,并渗入循环系统,然后大量地排入尿中。
在此基础上,加罗德又将问题向前推进了一步。他向自己提出了这样一个基本的问题:引起这种阻断发生的东西是什么呢?为了找出这一问题的真正答案,他开始调查黑尿症患者的家族史。结果发现,黑尿症患者的家系分布也是非常奇特的。虽然黑尿症极为罕见,但往往可在家系中一个以上的成员中发现。往往二个或几个兄弟姐妹同时患病。而他们的双亲和孩子以及其他亲属却是十分正常的。还有黑尿症病人的双亲往往是有血缘关系的,常是第一堂或第二堂表兄妹,由于家系如此特殊,加罗德没有什么犹豫,就肯定了这种病症具有一种先天的或遗传的基础。他具体请教了遗传学家贝特森。贝特森告诉他,这种情况根据当时重新发现的孟德尔定律,就可以很容易地作出解释。如果黑尿症是由一个罕见的基因所决定,那么,预期这些家系就会出现上述情况。可以假定这些患病个体是这个异常因子的纯合体。于是,加罗德得出结论认为,黑尿症不是由病菌引起的,也不是因某种一般机能失调偶然造成的,而是由某一种酶先天性缺乏才引起的。基因可能以某种方式影响人体中生化途径的特定的化学产物。到这时候为止,基因控制酶的关系,基因和某些病症的关系,便被完整地揭示了出来。
1908年,在伦敦皇家学会的主持下,加罗德发表了题为《先天性的代谢差错》的演讲,向科学界报告了他的研究成果。他提出,黑尿症患者是一种隐性基因的纯合体;这个基因的携带者不能进行由某种酶催化的代谢反应,该障碍进而引起在正常情况下理应被这一代谢反应所破坏的物质的累积和排泄。他使用“先天的代谢缺陷”、“先天的代谢障碍”、“先天的代谢差错”等概念,阐明了由基因控制的酶反应的遗传性失效。
1914年,加罗德宣布,他已经从一位同事的试验结果中找到了代谢紊乱和基因关系的证据。他这位同事做的测量表明,在正常的血液中能够分离出一种具有氧化尿黑酸能力的酶,而在病人的血液中没有发现这种酶。罗德的假设在半个世纪以后才被证实。今天,先天性代谢缺陷的治疗主要采用酶疗法。
加罗德所做的这些研究,在科学史上第一次明确地揭示了某些疾病和基因之间的关系,开辟了一个新的认识领域,提供了把正常人和遗传性异常病人的生物化学加以比较的研究方法。
先天性代谢缺陷又称为遗传性酶病。目前已知先天性代谢缺陷所带来的疾病有1000余种。大多数遗传代谢病以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。现在,通过对症治疗许多疾患能得到有效控制,可以正常生活、学习和工作。
护理事业创始人南丁格尔