吴伟业于1609年出生在太仓的一户读书人家中。出生时，他母亲梦见一位身穿红衣的使者送来会元坊，因此，父母对小伟业寄寓了深切的期望。伟业七岁开始读家塾，十四岁能属文。著名学者张溥见到伟业的文章，感叹地说：“文章正印在此子矣！”于是收留吴伟业在门下受业，传授通今博古之学。从张溥那里吴伟业不仅学到了广博的知识，也为他的文学创作打下了扎实的基础，后来他成为复社魁首之一，因此生出了一系列的好处和麻烦。
吴伟业祖籍河南，其先人元末时，为避战乱而辗转过江，流落苏州。五世祖吴凯，擅长书法，曾任刑部、礼部主事，参与修纂《永乐大典》。儿子吴愈，也就是吴伟业的高祖，弘治五年擢升为河南参政。正当宦海得意，前程似锦的时候，却急流勇退，辞官归隐。明代的著名书法家文徽明是他的爱婿，由于这层关系，当时一些书画名家像沈周、祝枝山、朱存理等人都和他颇有交情。可是到吴伟业祖父这代，吴家却衰败不堪。
1628年吴伟业考中秀才，1630年中举人，二十三岁参加会试获第一名；紧接着廷试，又以一甲第二名连捷。当时有人怀疑这里面有舞弊之嫌，主考不得不将其会元原卷呈请御览，结果崇祯皇帝在卷子上批了“正大博雅，足式诡靡”八个字，平息了这场风波。吴伟业声名鹊起，并因此对崇祯皇帝怀有一种刻骨铭心的知遇之感。不久，吴伟业假归娶亲，十分荣耀。
在仕途上，他初授翰林院编修，继典湖广乡试，1637年充东宫讲读官，三年后又迁南京国子监司业，晋左中允、左谕德，转左庶子。期间虽然因为朝内党局纷争而受到一些牵累，但官阶却一直在步步上升。晚明时，东林、复社与阉党争斗不断，吴伟业在仕途上颇不顺利。他见明王朝风雨飘摇，日薄西山，遂辞左中允、左谕德、左庶子等官，拒绝赴职。弘光朝时，他被召任少詹事，发现控制朝政的马士英、阮大铖实为腐败****，仅两月便愤然辞归。
清兵南下之后，长期隐居不仕，以复社之名主持东南文社活动，声望更著。吴伟业的儿女亲家陈之遴是由明入清的大臣，当时正置身于新朝的党争之中，试图借吴伟业的声望和文采以结主上，同时希望吴伟业也能入阁为相，以扩大自己的势力，因此极力荐举吴伟业仕清为官。但是，正因为吴伟业是一个名声赫赫的“先朝遗老”，他的出仕客观上将造成瓦解人民抗清斗志、为清廷怀柔政策所利用的消极影响，所以，他的许多好友和一般遗民志士对此都坚决反对，力加劝阻，如著名古文家侯方域就曾致书吴伟业，提出种种异议。
然而，吴伟业慑于清廷淫威，碍于老母敦促，于顺治十年九月被迫应诏北上。在将抵京师之际，他曾经数次向当事要人上书投诗，祈求宽假放归，可是仍未获允，终于在到京次年被授为秘书院侍讲，后来又升国子监祭酒。但他并没能像陈之遴所期望的那样进入内阁，相反，陈之遴本人却在激烈的党争中失败，被发配到东北。而吴伟业内心对自己的屈节仕清极为歉疚，痛悔无绪，常借诗词以表哀愁。顺治十三年底，守孝在家，从此不复出仕。
