萧何的眼光没有错，他促使刘邦拜韩信为大将后，韩信果然不负所望，只用了一个多月的时间，就完成了对军队的整顿和训练工作，一支纪律涣散、士气低迷的军队经过韩信的一阵打磨，迅速脱胎换骨，成为了一支纪律严明、很有战斗力的军队。韩信随即制定了东进的战略计划，他采取“明修栈道，暗度陈仓”的战法，回师关中，很快打败章邯、司马欣、董翳的三秦军队，数月之间，先后夺取关中、河南、河内等战略要地，并与汉中、巴蜀连成一片，从战略上为刘邦东出与项羽争夺天下营造了有利的态势。
刘邦和韩信挥师东进平定关中的时候，萧何以丞相的身分留守汉中、收抚巴蜀，征收赋税，安抚百姓，让他们为军队供应粮草，有力地支援了前方的战事，在平定关中、攻取河南、河内等战略要期间，无论是刘邦还是韩信，从来没有为军队的给养犯过愁，得以把全部身心投入到与对手的较量中。
平定关中后，刘邦为了建立自己稳固的大后方，决定让萧何与太子刘盈留守关中，将治所设在栎阳（原塞国的都城）。刘邦自己则率军东出函谷关与项羽争夺天下。
萧何奉命留守，他知道战争不是一天两天就能结束的，旷日持久的战争说白了除了比拼军队的战斗力以外，拼的就是消耗，比的就是看谁的财力更雄厚，谁的战略物资更能够经得起长期战争的消耗。为此，萧何下决心要把关中、汉中、巴蜀建成刘邦逐鹿天下的战略供应基地，源源不断地为前方输送战略物资和兵员。
作为大后方的留守，萧何的权力是巨大的，但是他从不专权，事事总以刘邦为中心，无论是制定法令条规，还是建立宗庙、社稷、宫室、县邑，每件事他都要及时奏报汉王，汉王同意后，他就立即执行，绝不拖延；汉王不同意的，他从不擅自做主。碰到某些紧急事情来不及奏报，他就酌情处理，等汉王回来后及时汇报，让汉王最后裁夺。因此，在留守期间，萧何从来没有因为一件事处理不当而让汉王心怀不满。
汉王在前线指挥军队作战，萧何在后方清查户籍人口，征收粮饷物资，筹集车辆船只，组织人力，通过水陆运输送往前线，及时补充前线军队所需，从来没有因为补给中断而动摇军心。汉王在前线和项羽对垒，屡战屡败，多次狼狈逃命，部队严重减员，萧何及时征发关中士卒，把他们送往前线，补充军队的缺额，往往能帮刘邦解决燃眉之急。对于萧何的后勤工作，刘邦非常满意，索性委托他全权处理关中的一切事务，不必奏报。
为了治理好大后方，萧何经请示刘邦，下令将秦朝的苑囿、园池改为耕地，允许老百姓耕种；规定巴、蜀、汉中的老百姓支援前线的，可以免除两年租税；关中地区凡是愿意从军的人可以免除徭役一年。这些措施不仅满足了无地或少地农民对土地的渴求，有利于恢复和发展社会生产，而且有力地保证了前线战略物资和兵员的供应。在征得刘邦的同意后，萧何又在关中大赦罪人，到关外安抚百姓，更加广泛地争取老百姓对刘邦的支持。就这样在萧何的精心治理下，以关中为依托，连接汉中、巴蜀、河南、河内，刘邦建立了稳固而实力雄厚的大后方。在近五年的楚汉战争中，萧何从后方源源不断地为前线输送兵员和粮饷，以及其他军需物资，为刘邦最终战胜项羽提供了坚实的人力和物力保障。
不过，刘邦是个疑心比较重的人，他让萧何全权负责处理后方事务，大事小事都可以便宜行事，可时间长了也有些不放心。因为萧何在后方制定和推行了一系列宽松有效的政策，深受老百姓欢迎。虽然萧何这样做，完全是为了把大后方建成刘邦的战略保障基地，但是在刘邦看来，萧何这样做，等于是在收买民心，如果民心都倒向他，他要是翻脸不认人，占领关中，依托汉中、巴蜀，自立为王．那么自己岂不是陷入了腹背受敌的境地了吗？虽然后方还有太子刘盈在那里监守，但是刘邦一直看不起这个儿子，因为他生性懦弱，不经事，并且现在年龄尚小，如果萧何有异心，那么刘盈哪里是萧何的对手。正因为对萧何不放心，所以，刘邦不时要派人回去慰问萧何，表面上是说“丞相为国操劳，辛苦啦”，但其实是观察萧何的动静。
最先，萧何对于刘邦派使者慰问还有些不以为意，认为自己这样辛苦，刘邦派人慰问也是情理之中的事。到了汉王三年（公元前204年），汉王和项羽在京、索之间对峙，形势对汉王非常不利，但是汉王派来问候萧何的使者比以前更多了，次数也更频繁。萧何有些不解，就问一位姓鲍的儒生，这到底是怎么回事？
鲍生对萧何说：“汉王风餐露宿，前方战事如此吃紧，却多次派人来慰劳您，这是因为他对您有了疑心。丞相您想，汉王把后方的一切事务都委托给您，时间长了，他能放心吗？在这个世界上，哪一个当老爷的人又能对管家完全放心呢？”
萧何一听，有些急了，赶紧说：“为了汉王的天下大计，我可是毫无私心啦，汉王怎么会不相信我呢？为今之计，我该怎么办呢？”
鲍生回答说：“丞相对汉王的忠心，我等有目共睹。不过汉王有疑虑也是可以理解的，丞相不妨想一想，您的兄弟、子侄、族人都投奔你来到关中，如果你把他们都安排到一些重要的机构或部门去，那么汉王会怎么想？因此，丞相要想打消汉王对您的顾虑，最好的办法就是让您的兄弟、子孙、族人，凡是能打仗的都派到前线去支援汉王，这样一来，汉王自然会更加信任您。”
萧何采纳了鲍生的建议，把有作战能力的亲属都送往前线，任凭汉王差遣，汉王果然大喜，不再怀疑萧何。于是君臣无猜，互相配合。萧何很好地履行了后方留守的职责，源源不断地保证前方的供应，成为刘邦战胜项羽的最强大后盾。
