秦始皇虽然躲过了张良的行刺，但秦王朝并没有能因此而摆脱迅速败亡的命运。公元前210年，秦始皇病逝于出巡的途中。赵高与李斯密谋，矫诏赐死秦始皇的长子扶苏和大将军蒙恬，拥立秦始皇的小儿子胡亥为皇帝，这就是秦二世。秦二世继位后，不思改变始皇在位时期的过激做法，反而变本加厉地用强权统治天下，“严刑繁诛，吏治刻深，赏罚不当，赋敛无度”，老百姓所承受的徭役、兵役和赋税更加沉重，稍有不满，秦二世就会动用强大的专政机器实行残酷镇压，一时间“刑戮者相望于道”。老百姓确实活不下去了，于是民怨鼎沸，一场大的社会风暴即将来临。
公元前209年7月，也就是张良刺杀秦始皇后的第十个年头，陈胜、吴广率先在大泽乡举起反秦大旗。起义军攻州略郡，不到两个月就发展到几十万人，兵车六七百乘。各地的反秦势力风起云涌，纷纷杀死州郡长官，起兵响应陈胜、吴广，就连孔子的第八代孙孔鲋也加入了反秦行列。
秦王朝虽然没有被张良的铁锤打倒，却淹没在农民起义的洪流中，而历史形势也促使张良加入到了反秦起义的行列。当陈胜攻克蕲县时，张良也聚集了百余名少年，拉起一支队伍，在下邳一带开展反秦活动。不过，由于他势单力薄，自知靠手中这点人马难成反秦气候，于是他打算去投靠一支实力比较雄厚的反秦队伍。不久，一个叫景驹的人在留县（今江苏沛县东南）自立为楚王，扯起反秦大旗，以“光复楚国”相号召，四处招兵买马，张良认为这是一支比较有实力的队伍，于是决定前往投靠景驹。
张良在前往投奔景驹的途中遇到了改变他一生命运的关键人物，这个人就是刘邦。刘邦是沛县人，陈胜起义后，他率领他在沛县的那帮难兄难弟杀死了县令，起兵反秦，自称沛公。起兵不久，他的部将雍齿就背叛他，据守丰邑和他作对。大概这个雍齿也真正领悟了陈胜那句“王侯将相，宁有种乎”的含义，也想拉起一支队伍，然后找个机会做个王什么的。刘邦率兵攻打他，却并不能取胜，拿他毫无办法，只好率兵回到沛县。这时，他听说东阳人宁君、秦嘉在留县拥立景驹为楚国的假王，于是决定前往投奔他们，打算从他们那里搬取救兵攻打丰邑，以雪雍齿背叛自己之耻，没有想到却与张良相遇。
刘邦素闻张良之名，对他早就有几分景仰，而张良也早就听说过刘邦这个人的不少传奇故事，二人一见如故，免不了一番把酒对酌，攀谈起来。由于彼此之间的谈话颇为投机，张良便以《太公兵法》中的策略去试探刘邦，想不到刘邦竟然一触即通，不但能完全领会及接受张良的建议，并且在应用上也能做到恰到好处。张良不禁感叹道：“沛公真是天生英才呀！”而刘邦对张良也是相见恨晚，于是两厢情愿，将兵马合为一处，统一归刘邦指挥，刘邦封张良为厩将（统领骑兵的将领），从此，张良的命运就紧紧地跟刘邦联系在一起。
于是张良和刘邦往见楚王景驹，有了这样一支生力军来投靠，景驹当然非常高兴。此时，楚北的战况非常紧急，秦将章邯的部队已经攻陷了相城，并威胁砀地。景驹命东阳人宁君和刘邦引军西进，在萧县阻挡秦军。双方在萧城以西展开激战，楚军战事不利，退守留城。
景驹虽在秦嘉的辅佐下号称楚王，但由于他们的根据地在楚北，在章邯大军压境时，根本得不到江南地区反秦力量的普遍支持。而此时广陵人召平冒充陈胜的特使率部进入江东，拜会项梁。这一行动使景驹在楚国完全失去了号召力。
此前，在会稽郡起兵的项梁、项羽叔侄，由于远离秦朝中央政府，那里的秦朝守军相对较弱，所以，他们的势力发展非常迅速。不久，他们就占领了整个会稽郡。接着，项梁又派侄儿项羽南下收编江南地区的义军，自己则坐镇会稽郡的吴中，以监视江北形势的发展变化。项羽南下江南，经过一番努力，成功地收编了江南各路起义队伍，组成了一支8000人的精锐部队，声势日渐浩大起来。
景驹自封为楚王，项梁对此非常反感。他认为景驹根本没有资格称楚王，最有资格称楚王的是他项梁，因为项梁认为自己是楚国名将项燕之后，世世代代有功于楚国，在楚国深得人心。不过，他觉得现在的时机尚不成熟。
由于陈胜是反秦的首义英雄，并且在当时的力量最大，拥有几十万人马，所以天下反秦力量在名义上都接受陈胜的节制，虽然陈胜此时已经战败被杀，但是当时的交通闭塞，通讯设施落后，很多人并不知道，项梁也是如此。召平正是利用了这一点，假借陈胜的诏命来到了江东，封项梁为上柱国（相当于现代的国防部长）。起初项梁还不太愿意，召平看出了他的意思，劝他不要像景驹那样自封为楚王，因为项家毕竟是楚国的名将世家，世代以忠勇闻名，作为抗秦名将项燕之后，项梁应该出面立楚王的后裔为王，这样才有号召力。而在当前，最明智的做法就是接受陈胜的任命，接受上柱国一职，以“反秦”相号召，这样才能将天下英雄团结在自己的周围。项梁高兴地接受了他的建议，便以楚国上柱国的名义率军渡江北上，收编江北义军以对抗秦军。
此举可谓名正言顺，出师有名，所以项梁一路上获得了楚地反秦义军的普遍拥护。东阳县的义军领袖陈婴也率部两万余人前来投奔，项梁的实力大增。
不久，鄱阳县的英布和蒲将军也率部投奔项梁。
一时间，各路大大小小的义军纷纷归顺项梁，项梁的军队很快就达六七万人之众，他将大本营设置在了江北的下邳。
项梁的北上及其实力的大增，让楚王景驹和秦嘉大为不安，他们纷纷召集部队，陈兵彭城以东，试图阻挡项梁的势力向北发展。
由于项梁以楚国上柱国的身份出兵征讨，并未自称为王，合乎楚国正统王室的礼仪，而且他又是名将项燕之后，所以得到了大多数楚国长老的支持，无论声望及实力都远在景驹之上。项梁对楚军将领们宣称景驹为楚王“乃大逆不道之行为，应共击之”。楚地各部落长老也纷纷对景驹发起强大的政治攻势。于是，景驹众叛亲离，项梁则乘势全力进攻，击败秦嘉，杀死景驹。接着，项梁收编了秦嘉及景驹的残余部队，自此楚军全归项梁节制，成为反秦联盟中最庞大的一股力量。而此前投奔景驹的张良和刘邦自然也成了项梁的属下。
随后项梁率军抵到薛县，这时他已弄清楚陈胜真的已死，于是便召集诸将，商议反秦大计。这时，居鄛人范增前往拜见项梁，向他陈说利害，劝他赶紧立楚王之后以号令天下。其实，范增此举并非是真的要让项梁光复楚国，而是让项梁借楚国正统王室的这块招牌来号令天下，集中各路反秦势力共同对付秦王朝。范增对项梁说，反正楚王是你立的，操纵在你的手里，这样“挟天子以令诸侯”，既名正言顺，又省去了很多麻烦。等到将来灭掉了秦国，要不要楚王，还不是你的一句话。项梁欣然接受了范增的建议，于是立楚怀王的孙子熊心为楚王，并为了增强号召力，仍然称“怀王”。
项梁拥立怀王后，张良找了一个合适的机会对项梁说：“将军拥立怀王，使反秦势力有了统一的领袖，天下莫不感念将军的盛德，这对于推动反秦大业向前发展功莫大焉。但是，反秦不是楚国一个国家的事情，也是以前东方六国的共同目标，将军应该抓紧时间，立六国诸侯之后，结成反秦同盟，共同对付秦国，那样才能尽快推动反秦大业取得成功。现在，原韩国公子韩成非常贤明，立志要光复韩国，将军何不立他为韩王，这样一来，他必然感念将军的恩德，成为将军最忠实的同盟者，在韩地与将军遥相呼应。”项梁接受了张良的建议，派他前往寻找韩王成。找到韩王成后，张良带着他一同来拜见项梁，项梁于是立韩王成为韩王，任命张良为韩王的司徒。
于是，张良和韩王成率领一千多人向西攻打韩地，夺得了几座城池。不过，此时在章邯率领下的秦军又恢复了秦始皇剪灭六国时的强大战斗力，张良和韩王成那支游勇散兵根本不是秦军的对手，很快他们占领的那几座城池又被秦军夺了过去。张良只好率领余部在颖川一带开展游击战争，一面往来骚扰秦军，一面伺机扩充队伍。
