1999年，比尔的第二个孩子罗瑞·盖茨出生。这时美琳达辞去了微软的工作，成了一名名副其实的家庭主妇，随后又进入了慈善基金会工作。她告诉比尔，她更愿意在脱离微软之后同时做好两件事情：家庭与慈善事业。因为这对于一位女性，尤其是像她这样一位女性来说，更是一种平衡的生活。
比尔非常赞同妻子的看法。可以说，在慈善事业方面他们有着共同的志趣与想法，即使在平日里，他们夫妇最喜欢看的一本书就是大慈善家卡耐基所著的《财富的榜样》，他们对于书中“身怀巨富离世的人其实走得最不光彩”这句话触感很深。的确，这句话曾带给许多人思考与感慨，或许这才是比尔夫妇热衷于慈善事业的初衷，而并非像有些人所称的那样：是纯粹的利他主义，或是为了节税。在二人看来这些都是无稽之谈！
在美琳达正式告别微软，进入基金会之前，她还经历过一件不愉快的事。比尔一向喜欢将公司的每一个主管叫到一起，大声来一次关于创造力的喧哗。他的演讲稿几乎从来都是自己写，更多的时候，员工喜欢他的即兴演讲。他的口才确实很棒，当然也很幽默。在与比尔一起埋头苦干的那段日子里，美琳达很欣赏比尔在公司会议中讲话的幽默。不过有一些很有见解的员工会对比尔的讲话提出一些置疑，然后，比尔对他们的回答便是没完没了，直到那些员工再也没有什么问题可问为止。不可否认，比尔主持会议很有特点，有时，许多人对他感到反感，当然，也有一些人很乐意听他讲话。
一次，公司举行人事任免会议，有六个部门经理都已在座了，偏偏还有几位没及时赶来，比尔便再也坐不住了。那时美琳达以为他要对那些迟到的人发脾气，后来他却表扬了那些人。原因很简单，后来比尔告诉她：
“在等这些讨厌家伙们的时候，我才发现自己没有准备好回答那些令我感到头疼的人的问题，恰巧有个迟到经理给我带来了那时我急需的一些文字材料。”那次会议气氛很热烈，比尔被问到了许多棘手的问题。因为，谁也不想听到自己被董事长比尔宣布降职或是调离，所以大家都争着发表自己的看法，并极力表现自己的业绩，其中有一位运筹部门的小个子经理卡伦·科德，他并没有急于发表意见。比尔随后让大家逐个谈谈自己的看法，轮到卡伦时，他便开始问比尔一些问题，他问的第一个问题便是：
“董事长先生，恕我冒昧，您是如何看待您的太太美琳达小姐的表现的？”“糟糕，怎么会问出这样的问题？”美琳达心里开始有些不安，几乎所有人同时将目光锁定了她。“噢，你是说美琳达的工作吗？”比尔反问道。
“是的。”“我们是最好的朋友。当然，他也是我的太太，这似乎并不影响我对她工作的看法，我会给她打一个不错的分数。你是想说她工作存在不足？”
“不是，你误解了，我想对您说，美琳达做运筹工作更合适。”“这主要取决于她自己的喜好，但是必须要有成效。”
“董事长先生，我想提出辞呈，让美琳达接替我的位置。”卡伦很诚恳地说。
他的发言让在场的人都惊呆了。谁都知道，微软最需要他这样的人。
比尔开始有些坐不住了，他扫视着周围，继而用一种非常明朗的语气说：
“卡伦先生，我不会接受你的辞呈，我希望你继续留在微软。”
在场的人都为比尔的话鼓掌。
卡伦并没有固执下去，他告诉大家：
“在给法国微软公司做预算的时候，我出了一些差错，这个差错很严重，导致公司损失了400万美元。是的，我原以为，董事长会像对待美琳达那样对待我，所以……”
卡伦提起一年前的那件事，美琳达心里也很不是滋味，虽然事情已经过去一年多了。
那时露丝到比利时出差，美琳达临时接任了她的职位，负责公司产品的向外推广。由于大意，竟在一份协议上签上了露丝的名字。在先前的协议中，双方已经声明，必须由双方的当事人负责签名。这个错误对方也没有发现，于是这年的年初，在账目问题上美琳达与露丝出现了一些分歧。最后，露丝也不肯插手这件事情。为了赢得客户，比尔只得承认这笔损失。
那时，比尔对美琳达的工作提出过尖刻的批评，他抱怨她：
“你怎么会犯这样的错误，我不希望他们怀疑我们的诚信。”
卡伦那时是第一个站出来反对美琳达的人，他不同意营销部由这样一个涉世未深的女子来负责，所以他们结下了这段工作上的“恩怨”。
幸好，卡伦留了下来，要不他也会像露丝一样离开微软，那样，或许美琳达会很难堪的。几次经历之后，美琳达对从前母亲从事的工作——主管，开始失去兴趣。尤其是作为比尔的妻子，她虽然认为自己可以将这份工作做得很好，但是，不可避免的错误无形中让比尔显得有些被动，一度她想着如何脱离微软，这样可以将这个职位留给其他的人。统管微软的比尔，在工作中，面对妻子的失误，无论从哪方面讲，他都应该提出自己的批评，否则，美琳达在同事面前会觉得很难堪——随便哪个人都会对她敬而远之。虽然这样的事情从那次事件后再没有发生，但美琳达做好了一切准备，因为，在微软任何不愿接受批评的人，都不受人欢迎，比尔也不例外。他在更早的时候把自己的邮箱告诉所有的员工，如果有些员工对他有成见，比尔会一一回复。
曾几何时，美琳达也做起了一名很不自在的经理，她不愿更多地给自己的员工提意见，只因为她是比尔的太太，她要对自己的言行保持谨慎。尤其是在她离开微软的半年前，工作状况是她有史以来最糟糕的。
终于在1999年，美琳达在一次病痛中决定离开微软，而比尔竭力说服她可以到慈善基金会工作，或许那里没有“功”与“名”的争执，是最适合她的。经过比尔的一番开导，美琳达终于又开始了人生中的第二次职业生涯——微软的慈善基金管理处职员。是的，在这里，她有着一种与世无争的感觉。虽然这时她的主要工作还是呵护自己的两个孩子，但她会抽出时间管理慈善方面的一些事务。慈善基金管理对她还是一件相当陌生的事情。虽然在这里工作的人不多，但是许多美国知名的企业家、大学教授，或是其他业界人士都与这个基金会有着密切的往来。
并不是为了单纯的生活让美琳达全身心地投入到这份崭新的事业当中，在美琳达成长的各个阶段，她都曾受到过慈善组织或其行为的影响。
最初，美琳达的母亲依莲经常会讲给她自己童年时遇到的那些拥有爱心的人。后来，母亲也经常参加一些慈善组织的活动，例如捐一些东西给那些穷人，或是无家可归的人。有一次母亲将美琳达的一套新棉被捐赠给了镇上的一个慈善组织，那原本是外婆买给她上学时用的。在学校她也几次目睹了一些贫穷学生从学校的助学机构那里领来一些物品，或是学习用具，也有一些零用钱。每次，她都会为此感到不自在，因为，在她的身边曾有一位依靠慈善救助而完成学业的学生，这个学生一个月的生活费竟不足普通孩子的三分之一，也很少见他吃到好一点的饭食。
那时，一些聪明的学生并没有当着大家的面施舍这些家境贫穷的学生，怕他们感到难堪，几乎所有获得救助的学生都有一个共同的特点，宁愿过着清贫的生活，也不接受有损自尊的施舍。所以，美琳达那时会节省一些零用钱并寄存起来，在一年当中，她会不时地将这些钱捐给学校的慈善会。而最能触动美琳达心弦的便是1993年深秋她与比尔的非洲之行，她生平第一次在那里看到了人间的另一个世界。自那时起，她便不敢轻易相信一些媒体，或是报导。那里有些人的生存状态远不是媒体所介绍的那样好，即使在非洲相对比较富裕的南非，这个国家中大部分处于上等生活水平的人群，其生活状态也不比美国享受社会福利的人好多少。看着那些饥寒交迫、骨瘦如柴，或是很早就弃学、帮家里务农的孩子，一个新的认识在她的心中诞生了：
“我们常会说人间地狱，这或许就是我所看到的最真实的写照。”
这里几乎没有什么社会福利，更谈不上像美国公民可以享受的各种保险，或是政府补贴。所有这些都深深触动了美琳达的心。
当然，同时被触动的还有同行的比尔的父亲亨利，这是一位始终热衷于人类慈善事业的老人。他接管了儿子创建的世界上最大的慈善基金会。在他的带领下，这个组织规模越来越大，他将大把的钱用来资助全球各地的医疗与教育事业。
在微软名气与财富同步增长的同时，外界要求微软捐赠的信件也像雪花一样飞来。比尔的妈妈玛丽是一位颇有社会责任心的人，她经常开导比尔：
“你应该学会做一个好公民，一定要为社会多做些事情。”
比尔最初并不能听进母亲的话：
“妈妈，我有一个公司要管理，我为社会能做得最好的事情，就是让这个企业更加成功。”不过，最后比尔还是向母亲屈服了。在父母的引导下，比尔也开始非常热衷于慈善事业，他认为这些钱也应该用在高等教育上，所以他曾经向玛丽的母校华盛顿州立大学捐赠了1200万美元。
2001年1月份的时候，为了便于管理，比尔将原先设立的两个基金会统一起来，并改称“比尔-美琳达基金会”，这成了真正意义上盖茨家族的慈善基金会。这时，基金会的资金储备更多了，达到了240亿美元。同时，比尔还将自己的一些股票也投入其中，加上其他一些微软高层的参与，致使基金会的资金来源相对充足了很多。由于业务量的突增，亨利决定让美琳达与他分开管理，亨利主要负责资金，而美琳达主要负责援助计划的实施与审核。
曾为了慈善事业，亨利与美琳达走访过世界许多地方。他们在2000年走访了南亚的一些国家，他们吃惊地发现，世界上有许多儿童竟得不到在美国人看来是理所当然的东西，如疫苗、营养食品，甚至干净的水。
每当他们回来之后，美琳达都要进行仔细研究。她发现，如果他们能提供一些疫苗或是食品等，实际上他们便能以很低的费用每年拯救数以百万计的生命。与她的看法相同，亨利也觉得这件事情不宜再拖下去，要是等到自己失去工作能力再去做这件事，那只会留下一生的遗憾。于是他们决定将这些贫困地区的妇女与儿童纳入到资助的对象中。还有一件感动过美琳达的事情，这一度让她对慈善事业更加投入。西雅图市效区的一个小镇曾经发生了一件事情，当地一个青年不幸去逝，附近的许多人都准备参加他的葬礼。吉姆·法雷死得很突然，留下妻子与三个儿子相依为命。他的长子也叫吉姆，才刚满十岁，因家里没有多少钱，不得不去瓦厂做工，他的工作是搅土，并将它们放入模型中，做成雏形，再排列在太阳下曝晒。其余两个小孩，一个六岁，还没有上学，一个刚会学说话。他们的母亲看上去很瘦弱，一家四口只能依靠政府的救济生活，这也是美琳达20年来看到的最凄惨的家庭。后来，基金会决定资助两个孩子的所有学费，直到他们读完大学。这也是美琳达参与基金会事务以来救助的第一批失学儿童。
这件事让她产生了深刻的认识——她觉得世界上再也没有一件事情比这更有意义、更宽厚仁慈了。自从这个基金会成立以来，向各种慈善机构的捐款已近40亿美元。现在，每天都可以收到大约3000多份赞助申请，虽然现在这个基金会的基础资金已达近300亿美元，并且还有许多资金在不断注入，但是目前，他们只能每年赞助300多个项目。目前，在美国这个基金会主要是为低收入家庭的孩子提供奖学金，此外，还给一些学校或是图书馆捐款。在世界的其他地方，基金会则更侧重于医疗健康事业，至今他们仍在寻求在儿童疫苗领域中做出杰出贡献的科学家的合作。他们也开始注意到了一些机构，如联合国，以及其他一些致力于儿童与妇女服务事业的组织，他们希望能与这些机构、组织合作。比尔曾计划在有生之年能够捐出1050亿美元的资产。这是一个了不起的数字，它几乎接近微软现在的所有资产总额。作为这个基金会的管理者，亨利在接受英国《星期日泰晤士报》的采访时表示：
“我的儿子因为其财富正受到许多不公正的偏见与批评，但是我很乐观，大量地捐钱只能证明我们的豁达，我们不在乎这些指责。”
这或许是盖茨家庭的真实想法。
1999年6月，在征求了美琳达的意见之后，比尔决定捐出10亿美元以帮助那些无法完成大专课程的部分学生。这是比尔个人捐助中数目较为庞大的一次，甚至有人称它为“盖茨千禧奖学金”。这项工程主要由美国联合黑人大学生基金会来管理，西班牙裔学生奖学金基金会与美国印地安大学生基金会也都十分支持并参与了这项计划。黑人大学生联合会基金会的主席及首席执行官WilliamH.Gray表示：
“这项援助工程将对消除高等教育中的某些不公平现象具有历史性的意义，它可以使教育的大门向所有原来没有机会得到进一步教育的人敞开，我们看到了未来的领导人因此而产生，我们非常感谢比尔夫妇的这项善意举措。”
预计，这笔奖学金在此后的20年当中，每年至少可以资助1000名高中生修读教育、数学、工程，以及计算机专业的课程，甚至可以解决他们的住宿费与学费。获奖学金资助的学生将获得整个大专教育的费用，包括他们将来研究生学习的费用。一些批评人士仍然质疑比尔此举是否纯粹出于利他主义，因为比尔曾一度被批评人士认为他是以大笔捐款作为节税之道。比尔-美琳达基金发言人尼尔森曾否认过他们的这种看法：
“我们之所以这样做，是因为，我们觉得这是正确的，没有其他可以隐瞒的理由。如果有人硬说那是为了节税，从逻辑上也是说不通的。当然，我们获得更多的支持者，莫过于那些从事艾滋病等一些疾病研究的科学家们，无疑，这又会给他们输入新的资金。”
也有许多医学专家站出来表示支持：
“这样做太好了！我们绝大部分的工作都集中在发展中国家，而医药公司对这些地方不感兴趣，因此我们极其需要这笔资金。”
2002年，比尔参加了在瑞士召开的世界经济论坛年会，在会上他宣布一项重要的行动，这便是比尔—美琳达基金会与美国国立卫生研究院（NIH）共同提出的2亿美元的生物学研究项目计划。在一些贫困国家，尤其是非洲，每年都有上百万的人死于各种疾病，诸如肺结核、疟疾等。这一笔赞助资金主要用于这些疾病的特效药研究开发上。这一行动的管理工作交由美国国立卫生研究院基金会负责，该基金会是一个成立于1996年的慈善组织，它与比尔-美琳达基金会有着良好的合作关系。它的主旨便是促进与其他慈善组织或是团体的合作，并且由Harold Varmus领导的学术委员会负责把握基金会的科研方向。他们认为，这一行为有利于支持“高风险、高影响力的科学工作”，同时也是NIH主要资助项目——研究者感兴趣项目的补充，这样有助于吸引全球顶级科学家来关注健康问题。
当然，美琳达与亨利更愿意它成为一个真正意义上的国际计划，就此，他们曾与英国伦敦的两所医学院与英国研究慈善基金会Wellcome进行过相关事宜的洽谈。在一些共同关心的问题上双方取得了共识。
世界上每年用于医学研究的经费高达700亿美元，可是其中只有不足10％的经费用于研究造成残疾、死亡的疾病。这是一个巨大的悬差，所以比尔将这个计划视为是对这种现状的一种挑战：
“在解决全球健康问题上，科学与技术有很多机会，但是我们需要更多的是资金。”
美国消费者权益协会的活跃分子纳德曾写信给比尔，在信中纳德告诉比尔他希望带领全球358名亿万富翁召开一个会议，讨论美国及全球贫富悬殊问题，以及解决的方案，并期望通过这次会议来制定一项资助穷人的计划。他为了能说服比尔，在信中列举了一连串的数字：
“比尔财富超过1000亿美元，比全美国40％穷人的财产总和还要多。美国是全球贫富差距最大的国家，占1％的富翁资产比占90％的穷人资产还要多。全球358名亿万富翁的总资产超过穷国30亿人口的总收入。”
当这封来信被公开以后，在美国引起了不小的轰动，许多人都拭目以待：比尔将如何行事。比尔告诉公众，他会自主地参与到这种活动中来，以此来回报社会！
这是一个人性的问题，美琳达也相信他们的行动会带动更多的人，以使他们投身于这一领域——人类的慈善事业。的确，许多事实表明，这一领域开始越来越敏感，越来越受到人们的关注，也得到了人们越来越多的支持。
2003年初，美国的VaxGen公司终于在全球首次完成了一种艾滋病疫苗的Ⅲ期人体临床试验，结果却令人感到失望。从统计学意义上说，那种疫苗对受试者基本上没有什么保护作用。
那么，艾滋病疫苗何时才能研制成功，这也是比尔—美琳达慈善基金会一直关注的问题。显然，就目前而言，从他们与一些医学专家的接触中不难看出，医学界对此都表示出相当谨慎的回答。但是美国Aaron Diamond艾滋病研究中心的亨达夷告诉基金会，全球每年感染艾滋病的人高达1.5万，这位科学家还说，艾滋病仍然是全球最需要关注的问题。
世界卫生组织与联合国在2003年上半年发布了一份最新报告，他们预计，以目前速度流行的话，到2010年，全球HIV患者将增加到4500万，到2020年，死亡人数将会达到7000万。这是多么可怕的数字！在这种情况下，迫切需要加快艾滋病疫苗的开发进程，资助研发艾滋病疫苗成为比尔—美琳达基金会最重要的援助计划。
从另一方面来讲，在比尔—美琳达基金会设立之初，它的宗旨就是解决教育、医疗与儿童问题，所以在世界卫生组织，以及一些科学家的倡导下，比尔很愿意每年从基金中拿出一部分钱投入到艾滋病疫苗的开发上。
但是，对于艾滋病疫苗研究开发的特殊性，在全球700亿美元的慈善基金中，仅有4％用于了医疗健康，这是远远不够的。一些国家在这方面的投入也非常有限，所以经常会有一些科学家到政府部门游说。比尔—美琳达基金会也曾组织过这样的活动，但这只是一种形式，问题的最终解决需要更多的政府机构与慈善机构的投入。
也有人将这项计划与人类基因组计划相比，但美琳达却认为，人类基因组计划更像一个工程计划，基因序列测定肯定是可以在规定的时间内完成的，而全球艾滋病疫苗开发计划则是一项科学探索计划，其成功的时间难以测算，也就不能主观地设定它的时间进度。从这个意义上说，全球艾滋病疫苗开发计划与自1970年起在美国开展的“癌症计划”更为相似。在“癌症计划”刚刚启动时，曾有人提出过在10年内攻克癌症。结果直到现在，癌症还是医疗界棘手的难题。比尔—美琳达基金会的一些分析人员认为，在艾滋病疫苗的研究过程中，全球至少需要建立10个左右的开发中心，他们将会根据进展情况提供必要的一些经费。当然，他们正在争取其他基金会、企业界、政府部门的支持。
