会议原本计划由美英苏中四国首脑参加，鉴于斯大林拒绝参加有蒋介石参加的国际会议，罗斯福和丘吉尔决定把一个会分两次来举行：中国人参加，苏联人不参加的开罗会议，和苏联人参加，中国人不参加的德黑兰会议。
1943年10月28日、11月1日和11月9日，罗斯福先后三次致电蒋介石，建议在埃及的开罗召开中、美、英三国首脑会议，此外，11月12日，赫尔利以罗斯福特使身份来到重庆，与中方就开罗会议预先交换意见。赫尔利解释了罗斯福的用意，并强调：关于亚洲问题，中英两国如有分歧，罗斯福可以第三者的身份从中调解，蒋介石本着“无所求、无所予”的态度参加开罗会议。会前他就中国方面对于将在开罗会议中提出的问题整理了一个意见：第一，在战略方面的主要提案为：反攻缅甸海陆军同时出动之总计划，成立中、美、英三国联合参谋会议。第二，在政治方面的提案为：东北与台湾、澎湖应归还我国，保证朝鲜战后独立，保证泰国独立及中南半岛各国与华侨之地位。第三，筹建战后有力的国际和平机构。第四，对日本投降后处置的方案。第五，中、美经济合作的提议。第六，对美租借物资的提案。
11月18日，蒋介石在宋美龄的陪同下，与国防最高委员会秘书长王宠惠、军事委员会办公厅主任商震、侍从室一室主任林蔚、航空委员会主任周至柔、中宣部副部长董显光、侍卫长俞济时等16人，白重庆乘飞机启程，飞往开罗，途经阿格拉、卡拉奇各留宿一夜后，于21日抵达开罗郊外的培因机场。
蒋介石深知此行的意义非同凡响，自己在国内事务上比妻子高明，但在国际事务上却是夫人技高一筹。他自知在开罗会议上少不了同丘吉尔有一番较量，便在开会前向妻子咨询道：“夫人，你了解丘吉尔吗？”
“Darling，丘吉尔可不好对付，”很显然，宋美龄对丘吉尔所知甚深，“他既傲慢又谦逊，既彬彬有礼又粗暴鲁莽，他足智多谋，独出心裁，长于即兴发挥，是把握细微末节的天才。他的演讲富于鼓动性、煽动性，他是个贵族，帝国主义者和保皇分子，但同时他又信赖民众。他经常穿黑色短上衣和灰条纹裤，他：身体肥胖结实，他有许多礼帽、蝴蝶结，嘴里叼着的雪茄、他的手杖和V形手势，都成了他的个性特色。”
以此话题开头，宋美龄将她对罗斯福和丘吉尔的认识，以及对当前国际形势的看法，一一向蒋介石阐述，使蒋介石在会议召开前，对形势有一个细致的估量。
为了绝对保证会议的安全，在开罗的吉萨金字塔附近的卡塞林森林区一带已经布置了一旅的兵力，把这里变成了与外间隔离的禁区，森林中星罗棋布的各国达官显贵们的花园别墅都安排了用场。罗斯福住在美国大使柯克的宽敞的别墅里，丘吉尔住在英国中东大臣凯西舒适的房子里，二者相距3英里，而蒋介石夫妇则住在第一号别墅，距离丘吉尔的住处仅半英里。
举行会议的梅纳大饭店就在吉萨金字塔和狮身人面像的对面。这一带布置了500门高炮对空警戒，所有的道路上都布置了最严密的警戒线。为了做到万无一失，英国在几百公里外的亚历山大港安排了8个空军中队，随时准备截击从希腊或罗德岛方向可能袭来的德国飞机。
1943年11月21日晨，当蒋介石和宋美龄的专机在培因机场徐徐降落时，开罗城内教堂的钟声正好敲打7下。蒋介石夫妇一下飞机就立即被几十名美英记者围住了，记者们的照相机镜头对准了蒋介石，可他不苟言笑，身着黑色绸缎旗袍的满身珠光宝气的宋美龄，更引起记者们的好奇与注意。
在机场迎接的只有提前到达的陈纳德及美国第九舰空队军官若干人，蒋介石和宋美龄很感诧异。这时英方联络官解释说：“委座抵开罗时间较预定期早一日，当时美国空军人员严守秘密，故英方军政长官未能前来机场迎接，深以为歉。”
蒋介石夫妇乘美军准备的汽车，由陈纳德前导，经过开罗市区，先赴海纳饭店会议场，即由英军负责人员迎接，领至住处。
上午10时，英国中东大务大臣凯西来访，说明未曾预知到达时日，表示歉意。当他得知宋美龄正患眼病时，表示愿意请当地名医诊视，宋美龄一再致谢。
当天，丘吉尔到达开罗。随行有英军参谋总长布鲁克上将、海军参谋长肯宁汉元帅、空军参谋长波多尔上将、艾登外相、麦克米伦及丘吉尔的女儿等100多人。
次日，罗斯福总统飞达开罗。陆军参谋总长马歇尔上将、北非盟军总司令艾森豪威尔等同机到达。
丘吉尔欣赏的少数女性之一
11月23日，开罗会议开幕。三巨头相见了，时值蒋介石56岁，罗斯福61岁，丘吉尔69岁。罗斯福满怀热情，丘吉尔半心半意，蒋介石则是抱着讨价还价的目的参加了会议。
整个会议是关于远东战略问题的辩论。这是一次规模最大的聚会，所有知名的英美军官都参加了，宋美龄是与会者中惟一不穿军装的女性。据史迪威记载：
宋美龄穿着一件绣着金色菊花的紧身黑缎旗袍。她的头发上和露出脚趾的高跟鞋上，用黑色丝带打着蝴蝶结，她尽力以她那优雅举止和旗袍开叉处一闪一闪地露出的匀称的腿来吸引与会者的注意力。
在开罗会议中，宋美龄作为蒋介石的翻译、秘书和顾问，始终陪在他身边，为他出谋划策，针对会议中出现的任何问题她都与会讨论，可以说对会议全盘过程，她比蒋介石了解得更彻底，更具明细轮廓。
这次，宋美龄的外交才能又一次得到了展示。见到老朋友罗斯福，她热情迎上去打招呼。与丘吉尔是第一次见面，她对这位高大的英国首相的第一印象是嗜烟如命，一根接一根地吸着黑熊牌大雪茄，噼啪作响。两位说英语的首脑和一位说英语的夫人，代表着三个国家，自如地交谈起来，用不着任何翻译。
简单的开场白后，代号“六分议”的会议正式举行，三国首脑各有想法。
罗斯福在会前曾踌躇满志地对儿子埃利奥特谈到对世界局势的看法：“美国将不得不出面领导，领导并运用我们的斡旋进行调解，帮助解决其他国家之间必将产生的分歧：俄国和英国在欧洲，英帝国与中国、中国与俄国在远东，我们有能力做到这一点，因为我们是大国，是强国，而且我们不妄求。英国在走下坡路，中国仍在18世纪之中，俄国猜疑我们，而且使得我们也猜疑它。美国是能在世局中缔造和平的惟一大国。这是一项巨大的职责，我们实现它的惟一办法是面对面地与这样的人会谈。”这段话形象地说明了罗斯福想做战后世界的“领袖”。
与罗斯福相比，丘吉尔不那样踌躇满志，他主要关心欧洲战局，另外是不让日本进入英属印度，以及收复新加坡这块陷落的基地，仍保持英国在整个亚洲的殖民利益。
蒋介石夫妇则是要求英国协助进行缅甸反攻，争取美国更多军援物资和贷款，并收回被日本占领的东北及台湾、澎湖等群岛。
根据事前协商，推定罗斯福担任会议主席。他首先致简短的开幕词：“今日开会仪式虽简，但本会为历史性的会议，因为这是美、英、苏、中莫斯科会议四国宣言之具体化，影响所至，今后将达几十年间。”
与会者一起鼓掌。
罗斯福接着说：“同时，余以为余可以代表英国盟友欢迎蒋委员长及夫人。”宋美龄和蒋介石点头致意。
会谈分政治问题与军事问题。政治问题主要是战后对日本的处理问题，由霍普金斯起草的关于政治问题的几项意见，蒋介石夫妇完全同意。只是经军令部第二厅厅长杨宣诚提议，在日本应归还中国的领土中加上了澎湖，全部内容与开罗会议最后公布的共同宣言相同。
在讨论亚洲行动时，三国发生了分歧，整个会议几乎成了关于远东战略问题的辩论。
首先由东南亚盟军总司令蒙巴顿将军说明收复缅甸的整个计划，他打开黑皮包，取出一叠厚厚的文本和作战地图，那是魁北克会议之后盟军联合参谋长会议制订的缅甸作战计划。他说：“感谢蒋委员长将中国远征军交余指挥，参加收复缅甸及打通中印公路。”接着，他讲了作战计划。
蒋介石夫妇越听越不对劲。蒙巴顿在重庆时不是说得好好的吗？说有大批英国舰队投入反攻，怎么这时只字不提了呢？现在说的方案好像只是要打一场有限的北缅战争，而且把最困难的野人山地区的行动交给中国军队，简直欺人太甚了。蒋介石皱起了双眉。
这时丘吉尔发言，表示：“自意大利海军投降后，吾人已能抽调一部分海军舰队至孟加拉湾使用。此舰队将以锡兰岛为根据地。”听到这句话，蒋介石才舒了一口气。接着丘吉尔又说：“除其他配属舰艇外，还有最新式乔治五世级战斗舰2艘、重型战斗巡洋舰1艘、Renown级15寸口径炮战斗舰2艘、大型航空母舰4艘、小型航空母舰约10艘。此一力量，吾人相信可以超过敌人所能派遣至孟加拉湾之任何海军力量。”
蒋介石说：“今日承丘首相告知攻缅海上使用各种舰艇数目，甚为欣慰。”
丘吉尔接着说：“在陆地方面，英军准备18万人，连同盟军部队，共约32万人，在数量卜已占敌优势。至于空军方面，印度皇家空军及美国驻印、驻华空军力量，均相当雄厚。故吾人觉此攻缅计划有成功之把握，只须各军事长官速订详细计划，即可开始行动。”
但是蒋介石夫妇听来听去都听不出这次水陆两栖夹攻的地点在哪里，时间如何安排，心中十分放心不下。
罗斯福宣布请蒋介石发言。蒋介石认为：反攻缅甸胜利的关键完全在于海军与陆军的配合作战同时发动，“盖如此，则吾人在海上可获得制海权，以断绝敌人由海上增援与补给，再加我空军对敌后方交通不断破坏，则我陆上之进展，始能容易而确定。否则敌军则由海上转运，源源增加，补给自如，我军胜利殊无把握，此点必须特别注意。余之意见，如海军未集中，则陆军虽已集中，仍少胜算把握。”
在座的三国参谋长们立即明白了蒋介石的意思：如果英国方面不从缅南配合，则中国不愿投入一场没有多大把握的局部作战。
为了说明缅甸战场的重要性，蒋介石接着说：“吾人须知敌人决不轻易放弃缅甸，必经一度苦战。盖缅甸如失败，则彼在华南、华中皆将不守，所以敌对缅甸作战，必将尽其可能使用全力。据情报，敌在缅使用兵力可达10个师团，如果后方不予截断，则敌仍必增加，希望罗总统、丘首相特别注意。敌陆军作战，其生死关头有三：一为缅甸，二为华北，三为东四省，由此可见缅战之重要。简言之，陆军集中，必须海军同时集中；亦可说陆军集中之日，由海军集中之日而定。”
罗斯福望着丘吉尔问：“丘首相，你看这事能够定下来吗？”
丘吉尔狡黠地眨动着眼：“海军集中，事关机密，不便在此宣布，当私自面告委员长。”他又辩解道：“惟敌之补给线，不仅海上，泰缅间之陆上路线亦可通行，且此新筑之线距海面颇远，不是我们海军力量所能阻止的。”
蒋介石当即指出：“正因其有陆上路线，所以吾人必须控制海岸，予以妨害。”
在以后的会谈中，各方代表尤其是中英双方对缅甸战事进行了激烈的争论，但英方就是不明确英国海军在孟加拉湾集中的时间。蒋介石夫妇一再要求英国海军集中于孟加拉湾并从南缅登陆，配合中国军队南北夹击，收复缅甸全境，以恢复滇缅公路，确保中国的补给线。
开始，美国不少人赞同蒋介石提出的缅甸采取海陆两栖作战的行动，也就是史迪威建议书的内容，即英国动用海军攻占缅甸的安达曼群岛，并登陆攻取仰光，在钦敦江上建立桥头堡，派空降部队占领英都，以控制通往密支那的铁路线。这个计划的代号为“海盗”。马歇尔认为蒋介石同意从云南出兵，打通缅北交通便有了保证，因此支持这一计划。
应该说，这项“海盗”计划的实施对恢复和维护英国在印、缅的殖民利益是有好处的。但英国方面从“欧洲中心论”出发，认为“海盗”行动会削弱英在欧洲的兵力，因此坚决反对，只要求中国单独在缅北作战，牵制住日军不向英属印度进攻就可以了。英国海军集中的时间不确定，两栖作战也就是一句空话。
蒋介石夫妇非常气愤，因为缅甸不能收复，滇缅公路打不通，美国援助的物资就不能大量运到中国来，从而也就削弱了中国的抗战力量，而如单独从缅北发动战役，势必遭受重大损失。蒋介石在11月30日的日记中写道：“开罗会议之经验，英国决不肯牺牲丝毫之利益以济他人……英国之自私与贻害，诚不愧为帝国主义楷模也。”
英国人的自私还表现在其他事情上。当蒋介石问马歇尔提出中方派人参加英美参谋长联席会议的要求时，马歇尔答应在讨论有关中国方面事务的时候接纳中国代表参加，可是英方坚决反对，英军参谋长们根本不同意中国进入这个军事组织活动。为此，罗斯福非常恼火，对丘吉尔当面指出，这是英国人不愿中国成为一个强国，有意压抑中国。但丘吉尔装作没听见，他明白美国这样做的结果是什么，认为一个在美国扶助下强大起来的中国只会对美国有好处，而对英国在亚洲的霸权地位却会提出挑战。
罗斯福对丘吉尔的态度也非常不满。但他极力说服蒋介石尽快出兵缅甸，他愿以人格保证，只要缅北战役揭开，英国的海军必能同时采取行动，那时若英国不在孟加拉湾部署海军，就由美国填补这一空白。此外，美国将派遣经过严格训练的3000名远程突击队员参战，在物资上也保证供应。
