本来亚历山大可以出敌不意，趁敌无备，立即向底比斯城发起进攻。但是他想，还是“先礼后兵”，给底比斯人一个悔过机会为好。如果底比斯人能够迅速悔过，主动出城请罪，那么自己就可以不战而胜。这样，既可保住底比斯城不受损失，又可减少大量人员伤亡，这对双方都有利。因此，亚历山大没有下令立即攻城，而是先令部队在城下占领有利地形，按兵不动，监视敌情，耐心等待。
这时，在底比斯城里确实也有一些主和派，他们不愿与马其顿人为敌，更不愿看到底比斯城毁于一旦。因此，他们多次要求出城为底比斯人请罪，向亚历山大请求宽恕，但都被占上风的主战派压下去了。
正在亚历山大继续耐心观望、等待的时刻，底比斯主战派又派出多股小部队出城进行更猛烈的袭扰。在双方交战过程中，马其顿部队伤亡惨重，有1000多名弓箭手战死，1名指挥官阵亡。
侍卫队长赫菲斯提昂愤怒了，而亚历山大也不能再忍。
未等命令，赫菲斯提昂即奋不顾身地率领御林军歼灭了一股袭扰的敌人，并率先勇猛冲毁敌人的围城栅栏，开始向城墙攀登。
接着，亚历山大立即派出弓箭手加强掩护御林军爬墙攻城，同时又急派阿格瑞安部队的500精兵向城门进攻。一时间，刀光剑影，万箭呼啸，杀声震天。在情况万分紧急下，亚历山大又令骑兵也同时投入战斗。
还是阿格瑞安精兵首先攻破城门，御林军相继夺占城门上的塔楼，接着大量后续部队勇猛冲入城门。底比斯人惊魂落魄，而马其顿人则穷追猛杀，毫不留情。
马其顿人简直杀红了眼，见人就杀。有的底比斯士兵举起双手表示投降或跪下求饶，有的底比斯市民躲进神庙求神保佑，有的老人、儿童和妇女吓得躲在家里不敢出门，但是他们都难以幸免；有的双手被剑砍断，有的跪在地上被刀砍下头，有的妇女、儿童被推倒在地用刀乱砍；有的底比斯军官被抓住，便就地绞死，然后枭首示众。一时间，底比斯城充满一片杀气，满街横尸，血流成河，令人胆战心惊，目不忍睹。
他先礼后兵，让全底比斯人后悔思过，当他们拒绝后，便猛攻底比斯，最终把它焚为焦土，城中仅保存庙宇和诗人品达一家而已。亚历山大警告全希腊：背叛科林斯盟约，定葬身火海；而保存庙宇和诗人品达一家，为了表明自己对希腊文化的尊重和崇仰，也是为了有别于恣意破坏希腊寺庙的波斯侵略者。
底比斯的惨剧震动了整个希腊世界，令希腊其他城邦不寒而栗，于是各城邦纷纷表示再度臣服于马其顿。
横扫波斯帝国
在称霸世界的野心驱使下，亚历山大从未忘记要征服波斯帝国。登基两年，坐稳王位，亚历山大遂将目光投向东方的波斯，他积极着手将父王的东征计划付诸实施。此时强大的波斯帝国已危机重重，由极盛而转衰朽。亚历山大发动远征可谓正当其时。
波斯帝国是历史上最强大的国家之一。于公元前550年兴起于伊朗高原的西南部，创立者为居鲁士二世。他率领波斯大军先后征服了米底王国和帕提亚（安息）王国、小亚细亚（今土耳其）、巴比伦尼亚（今伊拉克巴比伦地区）、巴克伦尼亚（今阿富汗北部）、花剌子模（约乌兹别克地区）等许多国家。到公元前六世纪，波斯帝国又征服了印度河流域和巴尔干半岛色雷斯地区，成为古代世界第一个地跨亚非欧三大洲的大帝国。但此后，在国王大流士一世及其继承者发动的长达50年的希波战争中，波斯军屡遭挫败，国力渐衰。到亚历山大出征波斯前夕，这时的波斯帝国虽然每况愈下，但仍不失为当时在世界上疆域最大、兵力最强、最令人生畏的庞大帝国。这也就是马其顿王亚历山大下一步将要面对的一个强大的对手。
亚历山大东征波斯的借口是波斯人曾多次入侵希腊、欺侮马其顿，尤其严重的是曾派奸细杀死他的父亲菲力浦二世。亚历山大宣称，他东征波斯的目的是要为希腊和马其顿报仇，要为父王报仇，要解放深受波斯人压迫的各个民族和城邦。
在亚历山大出师东征之前，波斯人也进行了战争准备。当时，波斯帝国已因统治衰败、叛乱四起，处于危机深重、濒临崩溃的前夕。但它毕竟还不失为一个庞大的帝国，它还占有从小亚细亚至印度这片辽阔的土地。大流士三世不但拥有一支纪律严明的大军，而且还有大量山地的野蛮人和沙漠的游牧民族可供驱使。仅在小亚细亚地区，大流士三世就派有被认为是世界上最优秀的骑兵2万余人。这些骑兵都配备有梭标，战斗力相当强。归大流士三世直接指挥的，除一支数量可观、以弓箭手为主体的步兵外，还有2万名希腊雇佣军。另外还有一支相当强大的舰队。波斯帝国就是要凭借这些力量来迎战亚历山大的东征。这就是亚历山大东征出师前波斯帝国的政治形势和战备情况。公元前334年春，亚历山大约率步兵3万，骑兵5000，跨过海峡东侵。他只带了一个月给养，手头也仅有70塔兰特现金。唯有快速取胜，利用当地资源，才能保证军队的供应。
亚历山大和他的部队乘战船浩浩荡荡地渡过赫勒斯滂海峡（今称达达尼尔海峡），从欧洲来到亚洲。踏上亚洲土地之后，亚历山大命令部将帕米尼欧率主力部队向格拉尼库斯河进发，他自己在亲信陪同下凭吊了特洛伊古战场，祭扫了希腊英雄阿喀琉斯的陵墓。亚历山大此举颇富戏剧色彩，意在唤起希腊人的民族自豪感，并激发希腊人与马其顿人同仇敌忾去战胜波斯。瞻仰特洛伊之后，亚历山大迅即来到格拉尼库斯河，河的对岸就是严阵以待的波斯大军。两军隔水相望，一场恶战在所难免。亚历山大发出攻击命令，马其顿先头部队奋力渡河，登上彼岸。波斯人则凭据河岸有利地形，居高临下，重创马其顿先头部队。在此危急时刻，亚历山大率部赶来，冲入敌阵。在激战中，亚历山大手中的长矛被折成两截，他急唤扈从另给一支，操起长矛又奋力搏杀。此时，马其顿骑兵源源不断飞驰而来，波斯军队渐渐不支，乱作一团，狼奔豕突，四散溃逃。马其顿人首战告捷，打死敌军2000多人，生俘1000人，而马其顿军队仅损失100余人。亚历山大命令雕刻家莱普西斯为在第一次冲锋中英勇献身的24位将士雕塑铜像，以示纪念。
格拉尼库斯河初战告捷意义不凡，它为亚历山大向小亚细亚长驱直入铺平了道路。此战之后，亚历山大乘胜南下，一些城市不战而降。公元前333年春，亚历山大来到戈尔狄翁城。该城神庙里有一辆名闻遐迩的古代战车，战车和车轭是用绳索拴在一起的。按照当地的古老传说，谁能将此山茱萸皮拧成的绳结解开，谁就会成为亚细亚之王。亚历山大怀着强烈的好奇心仔细观察，发现绳的两端都藏在结里，根本不可能用手解开，于是他嗖地拔出剑来，一剑下去将绳结劈开，然后豪迈地宣布：“我把它解开了！”
亚历山大率军南下过程中，曾在小亚细亚的卡瑞亚地区（今土耳其西南部）会见当地的阿达女王，阿达为了投靠亚历山大想出了绝招——要认亚历山大为义子，亚历山大出人预料地欣然同意了。他是从政治角度考虑到：1.这样做，可表明尊重当地习俗；2.做阿达义子，可顺理成章地成为卡瑞亚的君主；3.正需要阿达这样的一个人物代理他统治占领后的卡瑞亚。因此，亚历山大一接受自己为阿达义子后，马上就任命阿达为卡瑞亚总督，统管全部卡瑞亚地区。
戈尔狄翁之行使亚历山大的名字广传于小亚细亚内地。亚历山大满怀信心率部神速前进，准备与波斯皇帝大流士三世一决雌雄。公元前333年10月底的一天到达伊苏斯（今土耳其伊斯肯德伦附近），亚历山大向比那鲁斯河对岸眺望，远处的波斯军营依稀可见。大战在即，亚历山大把部队各级指挥官召集起来，要他们鼓起勇气，迎接战斗。他指出，波斯军队人数虽多，但他们的士兵，他们的士气，都不是本军的对手。“他们长期以来沉浸在舒适享乐之中，我们却在长期的战斗和无数的艰难险阻中锻炼得更加坚强了。更重要的是，这一仗是自由人和奴隶之间的大搏斗。……跟着大流士打仗的人是为拿钱而卖命，而拿到的钱也少得可怜；我们的部队却都是为希腊而战的志愿军……又都是欧洲最勇猛善战的战士，他们的对手却是亚洲最软弱无能的乌合之众。”亚历山大的动员演说，具有极强的感染力，他讲完后被将领们团团围住，他们热烈地握住亚历山大的手，兴奋地向他高声欢呼。
随后，亚历山大的军队和大流士的军队发生激战。虽然大流士的波斯军队号称60万之众，但因布阵不当而将主动权拱手相让。亚历山大选择有利时机和地形，快速出击，先以优势兵力将敌军左翼击溃，然后直捣波斯中军。亚历山大他身先士卒，率领马其顿将士饿虎扑羊般冲入敌阵，直扑大流士的战车。马其顿人簇拥着亚历山大，高声呐喊，奋力冲杀。大流士战车周围发生激战，战况异常惨烈，战车四周积尸累累。几匹挽马被矛刺伤受惊，痛得乱蹦乱跳，险些把大流士摔出车来。这位波斯皇帝心惊胆战，惟恐落入敌手，急忙拨转战车，落荒而逃。主帅仓皇逃跑迅速导致波斯全军溃散，人人争相逃命，在极度混乱中自相践踏，死伤无计。大流士先是驱车逃跑，后来进入坎坷的山道，只好弃车骑马，连盾牌、弓箭和披风都当作累赘扔掉了。亏得夜幕降临，才救了这位皇帝一命。
伊苏斯一役，波斯军队损兵折将约10万人。大流士皇帝的母亲、妻子和女儿都被俘获。亚历山大以胜利者的姿态走进大流士的豪华营帐，对部将说：“让咱们到大流士的浴室去把战斗的汗水洗去吧！”部将则兴奋地说：“不对，应该说是你亚历山大的浴室，因为被征服者的财产是属于征服者的。”在浴室里，亚历山大惊奇地发现水管、大水罐和首饰盒竟然都是纯金制品，不禁感概道：“这才像个国王的样子啊！”
伊苏斯会战后，亚历山大并没有穷追大流士。此时，波斯的腓尼基舰队已经游弋在爱琴海，对希腊构成了威胁。亚历山大于是调整战略部署，决心先征服腓尼基和埃及，控制东地中海，解除波斯海军对希腊的威胁，保证远征大军与希腊本土之间的运输线畅通无阻，然后再去寻找大流士的下落，与其决一死战。亚历山大自己没有强大的海军，但他采取釜底抽薪之计，攻打腓尼基诸城，从而端掉腓尼基舰队的大本营。
公元前332年当亚历山大沿海岸南征时，一个个腓尼基城市不战而降。然而，推罗城（今黎巴嫩境内的提尔）则是例外，该城军民凭借有利地形对来犯者进行殊死抵抗。亚历山大作了一个梦，梦见希腊神话中的赫丘利斯向他伸出右手引导他进入推罗城。占卜师解释说亚历山大此梦预示推罗城可以攻克，但要付出极大努力，因为赫丘利斯的所有业绩都是以很大气力取得的。
摧毁推罗城
推罗城是腓尼基海岸的重要海港，当时最繁荣的商业中心，同时也是波斯舰队最重要的海军基地。
波斯虽然在亚洲大陆连连战败，但其海军却完好无损，依然称雄爱琴海。这支精良的舰队若与希腊反马其顿力量联合起来，亚历山大的运输线就有被切断的危险。那样，兵员补充困难，物资无法补给，马其顿军在亚细亚的战果可能将一举丧失，且有被歼之险。
亚历山大已意识到当时处境的不容乐观，伊苏斯会战并没有令波斯屈服。当务之急是歼灭波斯海军，巩固自己的后方，保障自己的运输线，而他没有海军。
但亚历山大深信，如果他攻下腓尼基诸城，如果他占领了波斯海军的大本营和基地，那么，波斯舰队就成了海上游魂，水手就会弃船投奔。他的这个推论果然应验了。当马其顿军沿海岸推进时，一个个城市闻风而降，而推罗城例外。
推罗城自有它骄傲和自信之处。新巴比伦王国国王尼布甲尼撒曾率大军围攻推罗，但它坚守城池达十三年之久。它是一个小岛，远离大陆一英里半，城墙由石头砌成，高深坚固，而推罗人尚拥有强大的海军，拥有当时新奇先进的作战器械。
摧毁推罗城将写为关键之战。
亚历山大兵临城下，推罗人便使出了缓兵之计，派使节献城投降，并希望亚历山大能帮助他们拓展大陆。看了降表，亚历山大说：“非常感谢你们的诚意，愿我们能够共享和平的幸福。”他接着和颜悦色地对使节说自己非常想到岛上观光，并去祭祀岛上闪米特族玛尔克特神的圣祠，此神在希腊被认为是赫克里斯，是亚历山大的祖先。“我们都非常崇拜他，只有用虔诚隆重的祭奠，才能表达我们对他的热爱。”
但推罗人拒绝了亚历山大进驻城内。这样，假降的骗局也被揭穿，战争便不可避免地发生了。
据说，不少推罗人梦见太阳神阿波罗要离开他们到亚历山大那边去，于是他们就把阿波罗的塑像钉在座垫上面，就好像阿波罗是一个叛逃未遂的投敌者。
亚历山大下令修筑一道从陆地通向小岛的宽200英尺的长堤。他亲自参加了劳动，并不失时机地发表鼓动性讲话，同时以重金嘉奖干活出色的人。起初，筑堤工程十分顺利，但当长堤延伸到岛城附近时，水深已达18英尺，推罗人从城上袭击筑堤士兵，而且，长堤还不时遭到推罗人战舰的攻击。
马其顿士兵在堤上筑起两座塔楼，外面包上皮革以抵挡推罗人的火箭，楼内安装石弩射击敌舰，在枪林箭雨中，长堤缓慢地向前延伸。
