八大闭幕不久，毛泽东便对决议关于国内主要矛盾的表述提出了不同意见。据王光美回忆，在八大结束后的第三天，在天安门城楼上，毛泽东对刘少奇说：党的八大关于基本矛盾的提法不正确，主要矛盾仍是无产阶级和资产阶级的矛盾。刘少奇十分震惊，答道：“呦，决议已通过公布了，怎么办？”经过一段时间的思考，特别是反右派运动开始后，毛泽东完全动摇了对八大关于主要矛盾的判断的支持。1957年10月9日，毛泽东在党的八届三中全会上讲话时以十分肯定的语气说：“无产阶级和资产阶级、社会主义道路和资本主义道路的矛盾，毫无疑问，这是当前我国社会的主要矛盾。”这种改变八大关于我国社会主要矛盾的论断，从根本上动摇了八大路线的根基。刘少奇出席了这次会议，但没有讲话。显然，刘少奇是不同意毛泽东这个看法的。
毛泽东重提阶级斗争，并把它视为我国社会的主要矛盾，这是毛泽东在指导思想上向左发展的一个重要转折点，它为此后近20年的失误种下了祸根。同时，我们看到，日后毛、刘之间出现更大分歧，基本上都是在阶级斗争这个问题上展开的。
关于上述三大改造中的过快过急过于粗糙问题，关于国内主要矛盾问题和重提阶级斗争问题，在党的高级干部中，多数是不理解或持不同意见的。当时，在党内，只有居于第二位的刘少奇，能够提出、也最合适提出异议，但刘少奇始终不愿意站在毛泽东的对立面，有时候即使违心，也支持毛泽东的意见，甚至以检讨的形式，支持毛泽东的工作。所以，这一时期，毛、刘之间仅仅局限在某些问题上有不同认识和某些工作上有不同意见，还没有出现难以调和的隔阂和矛盾。
三、毛泽东退居二线，刘少奇接任国家主席
新中国成立时，毛泽东担任中共中央主席、中央人民政府委员会主席、中央军委主席，三个职务一肩挑。1954年9月，第一届全国人大第一次会议通过了《中华人民共和国宪法》，选举毛泽东为中华人民共和国主席，朱德为副主席，刘少奇则为全国人大常务委员会委员长。这样，毛泽东依然是权力高度集中的“党政军一肩挑”的中共中央主席、国家主席、中央军委主席。
1956年夏天，毛泽东提出辞去国家主席职务，同时也提出辞去中共中央主席职务。当年召开的中共八大，毛泽东当选为中共中央主席，刘少奇、周恩来、朱德、陈云当选为副主席，邓小平当选为总书记。此时，刘少奇名列四位副主席之首，继续在党内居于二号地位。另外，八大党章规定：“中央委员会认为必要时可设名誉主席一人。”这个“名誉主席”，显然是为刘少奇当中共中央主席，毛泽东退居二线而给毛泽东预设的。
毛泽东还在不同场合的小范围说过：我的接班人，第一个是刘少奇，第二个是邓小平。
对于毛泽东提出不做国家主席的建议，中共党内和各民主党派都进行了真诚的热情的挽留。但毛泽东态度坚决，而且反复强调。1958年1月，毛泽东又提出：自己要“去掉共和国主席这个职务，专做党中央主席”。这样，就“可以节省许多时间做一些党所要求我做的事情”，“对我的身体状况也较为适宜”。
经过一年多的党内外酝酿和说明，1958年12月10日，中共八届六中全会讨论通过了《同意毛泽东同志提出的关于他不作下届中华人民共和国主席候选人的建议的决定》。决定还强调说：“毛泽东同志是全国各族人民衷心爱戴的久经考验的领袖，在他不再担任国家主席的职务以后，他仍然是全国各族人民的领袖。在将来，如果出现某种特殊情况需要他再担任这种工作的时候，仍然可以根据人民的意见和党的决定，再提请他担任国家主席的职务。”
毛泽东不再做国家主席，由谁来接替毛泽东呢？中共中央在酝酿新的国家主席候选人过程中，曾经考虑过当时比毛泽东年长7岁，正在担任国家副主席的朱德。但是，1958年12月29日，朱德致信中共中央说：“我提议以刘少奇同志为国家主席候选人更为适当。他的威望、能力、忠诚于人民革命事业，为党内外、国内外的革命人民所敬仰，是一致赞同的。”在党的会议上和其他一些场合，比毛泽东小5岁的刘少奇也反复推辞。但在一系列公开和私下场合，朱德多次说明自己比毛泽东年长7岁，由他接替毛泽东任国家主席不符合情理，更不利于党和国家的事业发展，并再三坚持举荐刘少奇。
1959年4月2日，中共八届七中全会在北京举行。这次全会其中一项重要的议程就是向第二届全国人大推举国家领导人的人选名单，尤其是推举新的国家主席人选。但是，虽然中共中央接受了朱德的提议，人人心知肚明，国家主席候选人非刘少奇莫属，但由于毛泽东始终未推荐提名，在全会讨论提名国家主席候选人时，会场出现了少有的冷场尴尬。这时，邓小平站起来说：“都不提，我提，刘少奇！”话音未落，全场立即爆发出雷鸣般的掌声。于是，全会一致同意刘少奇为中共中央向第二届全国人大提出的国家主席候选人，而朱德为第二届全国人大常委会委员长候选人。
4月5日，邓小平在八届七中全会上代表政治局作了关于国家机构人事配备方案的报告。对于决定提名刘少奇为国家主席候选人问题作了如下说明：“国家主席有好几位同志可做，如朱德同志，如党内几位老同志，都可以做。但是大家考虑的结果，以刘少奇同志担任这个职务，比较更为适当些。国家主席不单是一个很高的荣誉职务，而是有一些相当具体麻烦的事要做。例如出国、会谈、接待等等。所以，以刘少奇同志的能力和资望，以他现在在党内所负的责任，出而兼任国家主席职务，是比较好的。”
1959年4月18日至28日，中华人民共和国第二届全国人民代表大会第一次会议在北京举行，大会选举刘少奇为中华人民共和国主席，宋庆龄、董必武为副主席。
4月30日，刘少奇、宋庆龄、董必武等新当选的国家领导人会见各国驻华使节，在国际上亮相。9月17日，刘少奇以国家主席身份发布特赦令，对于确实改恶从善的蒋介石集团和伪满洲国的战争罪犯、反革命罪犯和普通刑事犯，实行特赦。在随后的新中国成立10周年庆典中，刘少奇以国家主席身份主持庆祝活动，并会见各国来华代表团，接受各国的祝贺。
四、七千人大会，国内形势和工作认识上的分歧
1958年，毛泽东发动了“大跃进”和人民公社化运动，并很快造成了极为严重的危害。邓小平后来评价这段历史说：“‘大跃进’，毛泽东同志头脑发热，我们不发热？刘少奇同志、周恩来同志和我都没有反对，陈云同志没有说话。”可见，在发动“大跃进”的问题上，毛泽东与刘少奇并无意见分歧。分歧是在出现严重危害后对这段时间工作做如何评价。
1962年1月11日至2月17日在北京召开的中共中央扩大的工作会议，因参加会议的有中共中央、各中央局、各省市自治区党委及地委、县委、重要厂矿企业和部队的负责干部7000多人，因此又称“七千人大会”。这次会议由毛泽东主持，刘少奇代表中共中央作了书面报告并讲了话。毛泽东、周恩来、朱德、邓小平等在大会上发表了重要讲话。
刘少奇的书面报告，总结了新中国成立12年以来，特别是1958年以来社会主义建设的经验教训，分析了几年来工作中的主要缺点和错误。毛泽东的讲话，系统阐述了党的民主集中制原则，并作了自我批评。他说：“我们这几年工作中的缺点、错误，第一笔账，首先是中央负责，中央又是我首先负责。”其他中央领导同志也作了自我批评。
会议讨论了当时的经济形势，肯定了对国民经济进行“调整、巩固、充实、提高”的必要性，部署了1962年的经济工作。会议虽然没有能够从根本上纠正左的指导思想的错误，对于总路线、大跃进、人民公社仍然加以肯定，对于庐山会议批判彭德怀的仍然认为是“完全必要”的，但对于统一全党思想，纠正“大跃进”以来的“左”倾错误起了积极作用。
但是，就是在这次会议上，毛泽东、刘少奇之间产生了影响深远的隔阂。
1967年2月，毛泽东在同来访的阿尔巴尼亚代表团团长巴卢库谈话时说：1962年1月，我们召开了7000人的县委书记以上干部大会，那个时候我讲了一篇话，我说，修正主义要推翻我们，如果我们现在不注意，不进行斗争，少则几年十几年，多则几十年，中国会要变成法西斯专政的。毛泽东讲这些话的时候，刘少奇已经被打倒，所说的“修正主义”自然指的是刘少奇。另外，1967年4月12日，江青讲了这样的话：毛主席在七千人大会上憋了一口气，直到“文化大革命”才出了这口气。
那么，到底刘少奇说了什么、做了什么，使毛泽东认为是修正主义的，并憋了一口气呢？
我们知道，七千人大会是一个总结“大跃进”和人民公社化运动以来工作上的经验教训的会议。“大跃进”和人民公社化运动不但没有实现原来的良好愿望，相反的使国民经济遭受严重挫折，饿死了很多人。而“大跃进”是毛泽东在反周恩来、陈云“反冒进”的基础上发动起来的，毛泽东也承认自己是“大跃进”的始作俑者。当全党都认识到“大跃进”的错误，需要揭示犯错误并导致经济严重困难的深层原因时，需要对过去几年工作的估量作整体的判断以调整今后工作的方向时，毛泽东和刘少奇的分歧产生了。
早在1961年5月召开的中央工作会议上，在分析产生错误的原因时，刘少奇说：“这几年发生的问题，到底主要是由于天灾呢，还是由于我们工作中间的缺点错误呢？湖南农民有一句话，他们说是‘三分天灾，七分人祸’。”我也问了几个省委干部，大多数说“工作中的缺点错误是造成目前困难的主要原因”。“我们在执行总路线、组织人民公社、组织跃进的工作中间，有很多的缺点错误，甚至有严重的缺点错误。最近不仅农业减产，工业生产也落下来了。如果不是严重问题，为什么会这样减产？为什么要后退？难道都是天老爷的关系？”“我们现在是来总结经验，好在我们现在能够回头，能够总结经验，能够改过来，还不是路线错误。但是，如果现在我们还不回头，还要坚持，那就不是路线错误也要走到路线错误上去。”刘少奇的意思很明显，产生错误的原因主要是“人祸”，即人的责任，还给上升到路线错误的高度上去了。讲到“人”的责任，人们当然不可避免地要联想起毛泽东。
同样是在这次会议上，毛泽东在谈犯错误的原因时说：你违反了它（经济规律），就一定要受惩罚，我们就是受了惩罚，最近三年受了大惩罚。社会主义谁也没干过……苏联的经验是苏联的经验，他们碰了钉子是他们碰了钉子，我们自己还要碰。可以看出，和刘少奇的讲话相比，毛泽东更愿意强调是因为缺乏经验，更愿意强调社会主义建设规律还有待继续认识。
在刘少奇主持起草报告稿问题上，毛、刘之间也存在着程度不同的分歧。
首先，在当时形势的估计问题上。1961年9月，毛泽东曾经说经济形势已经退到谷底，现在是一天天上升了。但刘少奇有着自己的不同看法，所以他主持起草的报告初稿，没有把毛泽东这句“定调”的话写进报告。毛泽东看后不满意，后来经过讨论修改后的报告稿，加进了“最困难的时期已经过去”的判断。
其次，在讲成绩和错误方面，报告初稿将新中国成立以来12年的成绩一起混着讲，对“大跃进”以来的成绩没有突出出来单独讲。相反的，讲的缺点错误几乎都是“大跃进”以来的。虽然这是符合实际情况的，但毛泽东显然认为缺点错误讲得严重了一些，“大跃进”的成绩讲得不够，使人鼓不起劲来。经过修改的稿子，对“大跃进”以来的成绩讲了12条，缺点错误讲了4条，把成绩都讲够了。
第三，关于总路线、大跃进、人民公社这三面红旗问题。刘少奇在二十一人报告起草委员会上说，“比较难说的是三面红旗问题”。“三面红旗”作为过去几年中国经济建设的指导思想，造成三年严重经济困难的后果是客观存在的。但毛泽东一直认为“三面红旗”并没有错，一直认为出现经济困难的原因是在“一个相当时间内，我们还没有来得及、也没有可能规定一整套适合情况的具体的方针、政策和办法”。 刘少奇说“比较难说”，“难说”什么呢？在报告初稿，对“三面红旗”的评价是“站得住的”、“正确的”、“基本正确的”。很显然，刘少奇对“三面红旗”不是持完全肯定态度的。这就是“比较难说”的症结所在。大会在讨论时，有些人认为评价低了，应统统改为“完全正确的”。修改后的报告将“站得住的”改为“正确的”，其他没有改动。应该说，这个改动是很勉强的，毛泽东对此当然有看法。后来毛泽东批评七千人大会把“大跃进”说成“漆黑一团”，即指此事。在1962年2月21日至23日的西楼会议上，刘少奇说：“中央工作会议（即“七千人大会”）对困难情况透底不够，有问题不愿揭，怕说漆黑一团！还它个本来面目，怕什么？说漆黑一团，可以让人悲观，也可以激发人们向困难作斗争的勇气！”说的也是此事。
但事情还不止于此。毛泽东本来对刘少奇主持起草的报告初稿就有意见，岂料刘少奇在1月27日作大会口头报告时，更讲了一些让毛泽东心中不快的话。刘少奇在向大会解说出现经济困难的原因时，继续提出天灾、人祸哪一个是主要原因的问题，并作出了两个“三七开”的判断。他说：“过去我们经常把缺点、错误和成绩，比之于一个指头和九个指头的关系。现在恐怕不能到处这样套。恐怕是三个指头和七个指头的关系。还有些地区，缺点和错误不止是三个指头。如果说这些地方的缺点和错误只是三个指头，成绩还有七个指头，这是不符合实际情况的，是不能说服人的。我到湖南的一个地方，农民说是‘三分天灾，七分人祸’。你不承认，人家就不服。全国有一部分地区可以说缺点和错误是主要的，成绩不是主要的。”在党的七千人大会上，在“大跃进”造成的国民经济困难明明白白地摆在那里的情况下，作为国家主席和党的副主席的刘少奇，再次强调“人祸”问题，对于自称是“大跃进”始作俑者的毛泽东来说，实际就是一种不点名的批评。另外，用指头比喻成绩和错误的关系，是毛泽东惯用的办法。刘少奇套用这个办法，否定毛泽东对“大跃进”“缺点只是一个指头，最多是三个指头，算总账不能说得不偿失”的说法，毛泽东听起来当然不会愉快的。江青所说的毛主席在七千人大会上“憋了一口气”，或许是指此吧。
